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大多数药物都存在着一定的不良反应及生物相容                          速，对红细胞造成的损害较小。目前，使用该方法可包
        性差、半衰期短等缺点。为了克服这些缺点，研究人员                           封在红细胞中的药物有长春瑞滨和吉西他滨等                      [8-9] 。例
                                                                     [8]
        常采用改变药物剂型的方式，例如使用合成类的载药系                           如，温旭智 利用改良低渗透法建立了载长春瑞滨的红
        统等。但是诸多合成材料生物相容性较差，且在降解期                           细胞载药体系，其包载率为70.92％；该研究还评价了载
                        [1]
        间会产生毒副产物 ，为此，研究者开始将人体内源性物                          药红细胞对人肺腺癌细胞株 A549 的抑制作用，结果显
        质作为药物载体进行研究。近年来，将红细胞作为药物                           示当长春瑞滨浓度为0.012 5、0.025 mg/mL时，载长春瑞
        载体受到了国内外学者的广泛关注。作为人体内源性                            滨红细胞组的A549细胞增殖抑制率显著高于长春瑞滨
        物质，红细胞具有生物相容性良好、体内半衰期长等优                           裸药组（P＜0.05）。
        点，并且由于成熟的红细胞没有细胞核，呈现两侧凹型                           1.1.3  低渗溶血法       该方法是基于红细胞具有特殊的
        的圆碟形，最薄处仅有1 μm ，这给物质交换和药物载入                        可逆形状变化能力，即由于红细胞的表面积是固定的，
                               [2]
        提供了很好的机会。但如何将药物包载入红细胞内，成                           因此其体积的增加（红细胞体积可以增加 25％～50％）
        为最为重要的研究热点之一。近年来，随着对红细胞载                           可使其从双凹形变为球形，在150 mOsm/kg的渗透压下
        药系统研究的深入，有不少研究报道了红细胞的载药方                           可保证红细胞在膨胀的同时保持其完整性，此时红细胞
        法及其应用。为了解目前红细胞载药系统的研究进展，                           膜外形成200～500 Ã的一些瞬时孔，可以释放出细胞内
        笔者以“红细胞”“载药体系”“Red blood cell”“Erythro-            容物 。Mambrini G等 采用该方法将地塞米松磷酸钠
                                                               [10]
                                                                               [11]
        cyte”“Drug delivery system”等为关键词，对 PubMed、         （DSP）加载入红细胞膜的内部，主要包括 3 个步骤：（1）
        Elsevier、中国知网等国内外数据库中收录的于 1960－                    使用渗透压 180 mOsm/kg 和 pH 4.5～7.0 的低渗溶液处
        2019年发表的文献进行单一或组合搜索，结果共检索到                         理红细胞，使其适当肿胀；（2）使用渗透压 120 mOsm/kg
        相关文献214篇，其中有效文献70篇。现对红细胞载药                         和pH 4.5～7.0的低渗溶液处理红细胞，使其进一步的肿
        递送系统的相关研究进行总结归纳，以期为该载药体系                           胀而形成“小孔”，再将红细胞放入含有DSP的等渗溶液
        的开发和应用提供参考。                                        中，使得 DSP 通过小孔进入红细胞中；（3）使用渗透压
        1 红细胞载药方法                                          285 mOsm/kg 和 pH 7.4±1.2 的磷酸盐-肌苷-葡萄糖-丙
        1.1  渗透法                                           酮酸盐-腺嘌呤（PIGPA）高渗溶液将红细胞的“小孔”封
        1.1.1  低渗稀释法      低渗稀释法是将药物载入红细胞                   闭，封装 DSP 并恢复红细胞初始的渗透压，从而制得载
                                                                                       [12]
        的一种最简单、最快速的方法。该方法用 2～20 倍体积                        入 DSP 的红细胞。Coker SA 等 将制得的载 DSP 红细
        含有药物的溶液稀释红细胞，之后通过加入高渗缓冲液                           胞进行体内药动学考察，对10名志愿者经静脉注射给药
        来恢复红细胞膜的张力；然后离心，所得混合物弃去上                           后发现，地塞米松的血药浓度在1 h时达到峰值，并且在
        清液，再用等渗缓冲液洗涤沉淀物，便可得到载有药物                           注射后 14 d 和 35 d 时仍然可以检测到地塞米松的持续
                [3]
        的红细胞 。但是该方法有着明显的缺点，例如包封率                           释放。
        低，因为离心过程造成的大量血红蛋白和其他细胞组分                           1.1.4  等渗渗透溶解法         该方法也称为渗透压脉冲法，
        的损失使红细胞遭到破坏，从而减少了红细胞的载药量                           主要是通过物理和化学方法实现红细胞等渗溶血。红
        和其在体内的循环时长。低渗稀释法较常用于加载诸                            细胞在具有高膜透性物质的溶液中温育时，由于具有浓
        如半乳糖苷酶类、阿霉素和多功能纳米粒等                   [4-6] 。例如，   度梯度，溶质会扩散到细胞中，为了保持渗透平衡，此时
                [5]
        缪婉琳等 采用低渗稀释法，制备得到红细胞同时装载                           大量的水也会流入红细胞内，溶于水的药物就会随之进
        有磁性纳米颗粒和阿霉素，将其回输到小鼠体内之后，                           入到红细胞内。目前，尿素、聚乙二醇和氯化铵等化合
        在外加磁场的作用下载体红细胞可聚集到肿瘤部位。                            物的溶液已被用于等渗溶血             [13-14] 。早在 1987 年，Franco
        与游离的阿霉素相比，通过载体红细胞给药，可以抑制                           RS 等  [15]  开 发 了 一 种 将 红 细 胞 悬 浮 在 二 甲 基 亚 砜
        肿瘤细胞的生长，同时可以降低给药剂量，从而减小药                           （DMSO）等渗溶液中的方法，成功将肌醇六磷酸（IHP）
        物副作用。                                              载入到红细胞中，其采用DMSO来平衡红细胞悬浮液的
        1.1.2  改良低渗稀释法         该方法于 1975 年由 Martin R       渗透压，然后用等渗IHP溶液快速稀释来诱导渗透压梯
        首次提出，并由 David J 等对低渗稀释法的载药方式进                      度的形成。由于 IHP 可与血红蛋白结合并降低其对氧
        行了改良 。其原理和低渗稀释法基本相同，不同的是，                          的亲和力，因此该方法可用于制备用于临床和实验中的
                [7]
        该方法通过梯度递减、缓慢降低溶液渗透压的方式，保                           低氧亲和力红细胞。与用磷酸盐缓冲溶液（PBS）作为稀
        证红细胞肿胀形成小孔的同时不至于溶解；之后，通过                           释剂比较，IHP 诱导血红蛋白渗漏在稀释后约 1 s 内完
        低速离心回收肿胀的红细胞，将小体积的水溶性药物溶                           成，而PBS诱导渗漏的时间较长，约10～120 s，且容易导
        液通过小孔加载进红细胞内。由于红细胞膨胀缓慢，可                           致红细胞裂解。这项研究还表明，红细胞经过低浓度
        使细胞质成分得到很好的保留，因此红细胞在进入体内                           DMSO处理后，细胞膜的渗透性可达到90％以上。
        后具有良好的存活率。该方法比低渗稀释法更简单、快                           1.1.5  低渗透析法       1959年，Klibansky C等 首次提出
                                                                                                 [16]

        中国药房    2020年第31卷第2期                                               China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 2  ·239  ·
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