Page 144 - 2019年11月第30卷第21期
P. 144

腺苷（Adenosine diphosphate，ADP）高反应性定义的共              基 因 型 对 氯 吡 格 雷 抗 血 小 板 活 性 影 响 较 大        [14] ，而
        识和未来方向”的白皮书中指出，HPR 是已经确定的                          CYP2C19作为普拉格雷代谢过程中的非关键酶，其基因
        PCI 术后血栓事件发生的主要危险因素 。研究表示，                         型不会显著影响普拉格雷的抗血小板活性。Ogawa H
                                           [9]
                                                             [15]
        HPR 由多种因素共同作用，如细胞色素 P450酶（CYP）基                    等 在1 363例日本ACS患者中进行的随机、双盲、多中
        因多态性、P2Y12 基因多态性等遗传因素；血小板更新                        心研究结果表明，日本 ACS 患者行 PCI 术时，可不考虑
        加速、ADP 暴露增加等细胞因素；患者服药方式、合并                         CYP2C19 基因型对普拉格雷抗血小板活性的影响；但
                                  [10]
        症、药物相互作用等临床因素 。鉴于此，为了总结新                           Li J等 对206例行PCI术的韩国患者进行大规模、单种
                                                                 [16]
        型P2Y12受体拮抗剂治疗后患者疗效的影响因素，笔者                         族、单中心的前瞻性队列研究时，采用血小板凝集功能
        以“P2Y12受体拮抗剂”“氯吡格雷”“普拉格雷”“替格瑞                      快速测定法测定血小板凝集功能，检测结果以P2Y12反
        洛”“坎格瑞洛”“抗血小板”“抵抗”“血小板反应性”“影                       应单元（P2Y12 reaction units，PRU）表示，结果发现，在
        响因素”“P2Y12-receptor inhibitor”“Clopidogrel”“Prasu-  普拉格雷常规剂量治疗期，CYP2C19基因型携带者比非
        grel”“Ticagrelor”“Cangrelor”“Antiplatelet”“Resistance”  携带者表现出更高的残余血小板活性[（104.1±70.8）
       “Platelet reactivity”“Influence factor”等为关键词，组合     PRU vs.（144.5±79.7）PRU，P＝0.001]。以上 2 项研究
        查询 2000 年 1 月－2019 年 6 月在中国知网、万方数据、                结果不同，可能是由于观察的治疗时间和样本量不同导
        PubMed、Elservier、SpringerLink 等数据库中的相关文            致，因此，对于CYP2C19基因型是否影响普拉格雷的抗
        献。结果，共检索到相关文献 943 篇，其中有效文献 62                      血小板活性，需进一步研究证实。
        篇。新型 P2Y12 受体拮抗剂疗效的影响因素包括基因                        2.2 CYP4F2代谢型基因的影响
        多态性、网织血小板水平、药物相互作用、合并症、服药                              20-羟基二十碳四烯酸（20-HETE）通过阻断血小板
        方式等，现就这些因素分别进行总结，为其临床合理用                           膜上的血栓素受体，减少血栓素 A2生成，抑制血小板聚
        药提供参考。                                             集 ，而 CYP 家族中 CYP4F2 是催化花生四烯酸生成
                                                              [17]
        1 P2Y12受体拮抗剂抗血小板活性的评价指标                            20-HETE 的关键酶，Stec De 等 发现 CYP4F2 的一个单
                                                                                     [18]
            P2Y12 受体拮抗剂主要是通过抑制血小板表面的                       核苷酸多态性（rs2108622，CYP4F2*3）代谢活性较低，可
        ADP-P2Y12受体，从而抑制ADP诱导的血小板聚集，因                      减少 20-HETE 的生成，增加血小板活性。Tatarunas V
        此其抗血小板活性主要以血小板功能进行评价，血小板                           等 为研究 CYP4F2*3 对双联抗血小板疗效的影响，共
                                                             [19]
        功能的检测方法主要包括血小板聚集功能、释放功能、                           选取146位ACS患者，其中36位给予负荷剂量替格瑞洛
        黏附功能、活化功能检测，以及细胞内信号检测法、床旁                          180 mg和阿司匹林300 mg，110位给予负荷剂量氯吡格
        快速检测法等      [11]  。但是，目前血小板功能的检测方法大                雷600 mg和阿司匹林300 mg，给药后第2天同时测定所
        多只能反映出血小板的聚集能力，因此，本文主要以血                           有患者 CYP2C19*2、CYP4F2*3 基因型和血小板聚集
        小板聚集率来评价新型 P2Y12 受体拮抗剂的抗血小板                        值，结果发现，在整个研究群体中携带CYP4F2*1*3突变
        活性。                                                型等位基因的患者血小板聚集值最高，且显著高于
        2  基因多态性对新型P2Y12受体拮抗剂抗血小板                          CYP4F2*3*3 突变型等位基因携带者（P＝0.016），和
        活性的影响                                              CYP4F2*1*1突变型等位基因携带者相比血小板聚集率
            近年来关于遗传因素对于 P2Y12 受体拮抗剂抗血                      有增高趋势（P＝0.108）；进一步研究发现，只有替格瑞
        小板活性的研究主要集中于氯吡格雷，而涉及新型                             洛组CYP4F2*1*3突变型等位基因携带者的血小板聚集
        P2Y12受体拮抗剂的研究较少，且后者又主要集中于替                         率高于CYP4F2*1*1和CYP4F2*3*3突变型等位基因携
        格瑞洛和普拉格雷。笔者经整理文献后发现目前有关                            带者（P＝0.058），而氯吡格雷组，CYP4F2*3 3 种等位基
        基因多态性对于新型 P2Y12 受体拮抗剂抗血小板活性                        因无明显差异。
        的影响研究主要有 CYP2C19、CYP4F2 代谢型基因及腺                    2.3 腺苷A2a受体基因型的影响
        苷A2a受体基因型。                                             研究发现，血小板表面表达的腺苷A2a受体与腺苷
        2.1 CYP2C19代谢型基因的影响                                结合后，刺激腺苷酸环化酶产生环磷酸腺苷（cAMP） ，
                                                                                                        [20]
            CYP 作为介导氯吡格雷和普拉格雷代谢的主要酶                        进而抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 与纤维蛋白原结合，引起血小
                                                                  [21]
        系，其基因多态性会影响二者活性代谢物的产生，最终                           板聚集 。腺苷主要由钠离子非依赖型平衡核苷转运
                                                                     [22]
        导致不同个体间出现疗效差异；CYP2C19作为氯吡格雷                        蛋白（ENT） 进行调节摄取，而替格瑞洛可以抑制人红
        代谢激活的关键酶，其基因多态性显著影响氯吡格雷药                           细胞表达的ENT1，使得细胞腺苷摄取减少，血浆腺苷水
                                                                                     [23]
        物暴露量及其代谢速率          [12-13] 。目前认为，CYP2C19*2、*3     平增加，血小板聚集受到抑制 。腺苷 A2a 受体编码基
        突变位点（弱代谢型）和*17突变位点（强代谢型）的等位                        因表现出的单核苷酸多态性 rs5751876 将第三外显子


        中国药房    2019年第30卷第21期                                             China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 21  ·3019  ·
   139   140   141   142   143   144   145   146   147   148   149