Page 146 - 2019年11月第30卷第21期
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4.1.2  静脉给药型坎格瑞洛与口服型 P2Y12 受体拮抗                    与他汀类药物合用已达到对冠心病患者的抗栓和降脂
        剂间相互转换        作为唯一具有静脉给药途径的坎格瑞                     管理  [47-48] ，但是经CYP3A4酶代谢的他汀类药物（阿托伐
        洛，临床上常将其用于迅速达到血小板抑制作用；对于                           他汀、辛伐他汀和洛伐他汀）和普拉格雷、替格瑞洛的代
        一些等待心脏或非心脏手术的患者，术前为迅速达到血                           谢途径相似，因此合用时可能存在DDI。一项关于替格
        小板抑制作用，会从口服剂型转换为坎格瑞洛，称为桥                           瑞洛药物代谢的研究发现替格瑞洛与他汀类药物合用，
        接；而在围手术期内，仍需要口服剂型以维持血小板抑                           可减缓他汀类药物的代谢，增加其血药浓度和副反应，
                                                                                                        [49]
        制作用，这种从坎格瑞洛转换为口服剂型的过程，称为                           而他汀类药物并不影响替格瑞洛的抗血小板活性 。
                             [36]
            [36]
                                                                     [50]
        过渡 。Angillillo DJ 等 认为，桥接时无 DDI，而过渡                Farid NA等 研究发现，与单用普拉格雷相比，阿托伐他
        时，除向替格瑞洛过渡外，坎格瑞洛向氯吡格雷或普拉                           汀可增加普拉格雷活性代谢暴露量，但对cmax和tmax无明
                                             [41]
        格雷转换，均存在DDI。一项临床研究发现 ，坎格瑞洛                         显影响，且两组间血小板抑制作用无差异，所以认为普
        合并氯吡格雷时，坎格瑞洛占据更多受体，因此氯吡格                           拉格雷和阿托伐他汀合用时，无DDI。
        雷活性代谢物不能与受体有效结合，且快速从体内消                            4.4 其他
                                                                         [51]
        除，导致氯吡格雷无血小板抑制作用，但是在坎格瑞诺                               Zhang C等 发现一例由于替格瑞洛和环孢素A联
        输注结束后给予氯吡格雷可避免DDI。Rollini F等 认                     用引起的威胁生命的出血事件。作为 P-gp 底物的替格
                                                    [35]
        为，普拉格雷和氯吡格雷相似，均属于噻吩并吡啶类药                           瑞洛和 P-gp 抑制剂环孢素 A 联用时，环孢素 A 会抑制
        物，所以应该也在坎格瑞诺输注结束后给药，以避免                            P-gp对替格瑞洛的外排，导致血清中替格瑞洛药物浓度
                              [42]
        DDI。但 Hochholzer W 等 却在研究中发现，坎格瑞洛                  增加，血小板聚集过渡抑制，引起大出血。药动学研究
                                                                [52]
        静注同时给予普拉格雷负荷剂量无 DDI 发生。虽然普                         发现 ，环孢素 A 可增加替格瑞洛 AUC（约提高 183％）
        拉格雷活性代谢物不是很稳定，但是其半衰期较长（消                           和 cmax （约提高 130％），该研究进一步佐证了二者联用
                          [43]
        除半衰期为2～15 h） ，可以在坎格瑞洛（半衰期为3～                       时，存在DDI。
                                                                                   [53]
                                                                                            [54]
        6 min）输注结束后，为其与P2Y12受体结合提供足够的                          研究发现，不论在体外 还是体内 ，肾上腺素均可
        时间，以避免 DDI，该研究为坎格瑞洛和普拉格雷的联                         增加替格瑞洛治疗后ADP诱导的血小板激活与聚集，同
        合使用提供了新的认识，但是这并不能有力地应用于临                           时肾上腺素还可以增加 ADP 诱导的纤维蛋白原受体激
        床实践，还需要进一步详细研究。                                    活和P-选择素表达、减少血块形成时间，增加血块硬度，
        4.2  阿片受体激动剂对新型 P2Y12 受体拮抗剂抗血小                     减缓因替格瑞洛引起的出血风险，这为临床医师解决
        板活性的影响                                             P2Y12受体拮抗剂引起的出血事件提供了参考。
            阿片类药物作为镇痛剂，常用于 ACS 或 AMI 患者                    5   合并症对新型P2Y12受体拮抗剂抗血小板活性
                                      [44]
        缓解疼痛。一项随机双盲研究指出 ，70位AMI患者静                         的影响
        注 5 mg 吗啡可降低替格瑞洛及其活性代谢物 AUC 约                      5.1  糖尿病对新型 P2Y12 受体拮抗剂抗血小板活性的
        36％，延长tmax至4 h，增加血小板反应性。Ibrahim K等            [45]  影响
        发现，与单用替格瑞洛组相比，芬太尼约延长替格瑞洛                               糖尿病作为心血管疾病的主要决定因素，约三分之
        tmax至 3 h（P＝0.01），降低 AUC0-24 h 70％（P＝0.03），且给      一患者被确诊为ACS ，血糖控制不佳者的抗血小板作
                                                                              [55]
        药2 h后血小板抑制率降低（P＝0.03），因此认为芬太尼                      用会减弱。Nardin M等 在对224位ACS患者（86位患
                                                                                [56]
        可延迟或削弱替格瑞洛的抗血小板活性，二者联用时存                           有糖尿病）予以DAPT（阿司匹林+替格瑞洛）时发现，与
        在 DDI。12 名健康志愿者在静注 5 mg 吗啡或安慰剂后                    非糖尿病患者相比，糖尿病患者表现出 HRPR（18.8％
        立即口服60 mg普拉格雷，结果发现，与安慰剂组比较，                        vs. 9.4％，P＝0.06；调整 OR＝2.12，95％CI＝1.1～4.1，
        吗啡并未明显降低普拉格雷的总体暴露量（P＝0.239）                        P＝0.025），故对于ACS患者，糖尿病可以作为替格瑞洛
                                                                                                     [57]
        及其活性代谢物tmax （P=0.798），但是其活性代谢物的cmax                疗效减弱的独立预测因子。同样 Verdoia M 等 在对
                            [46]
        约降低 31％（P＝0.019） ，所以吗啡与普拉格雷联用，                     190 位 ACS 患者予以 DAPT 治疗（阿司匹林+普拉格雷）
        存在DDI。当阿片类药物与P2Y12受体拮抗剂联用时，                        时发现，糖尿病组患者 HRPR 发生率较高（15.9％ vs.
        应考虑潜在DDI，对于需要阿片受体激动剂镇静或止痛                          6.5％，P＝0.045），多变量分析结果显示，高水平糖基化
        的患者，建议选择胃肠外给药途径药物，如坎格瑞洛和                           血 红 蛋 白（HbA1c，OR＝2.1，95％ CI＝1.32～3.33，P＝
        阿西单抗等。                                             0.002）和 低 密 度 脂 蛋 白（LDL，OR＝1.03，95％ CI＝
        4.3  他汀类药物对新型 P2Y12 受体拮抗剂抗血小板活                     1.01～1.05，P＝0.003）是普拉格雷抗血小板活性减弱的
        性的影响                                               独 立 预 测 因 子 ，且 与 LDL 相 比（r＝0.13，P＝0.09），
            新型P2Y12受体拮抗剂作为强效抗血小板药物，常                       HbA1c（r＝0.24，P＝0.002）更能预测血小板聚集能力。


        中国药房    2019年第30卷第21期                                             China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 21  ·3021  ·
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