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13772位C突变为T ，这种遗传变异可通过增加受体暴                         0.05）。Stratz C等 发现坎格瑞洛治疗期间，患者IPF值
                                                                           [34]
                         [24]
        露量或蛋白质折叠变异显著影响临床疗效。Nardin M                         与血小板活性没有明显相关性（r＝0.06，P＝0.47），但坎
          [24]
        等 在 244 例 ACS 或择期行 PCI 术患者中研究发现，替                   格瑞洛治疗后第2天与氯吡格雷（r＝0.59，P＝0.01）或普
        格瑞洛治疗后，患者的血小板反应性和 rs5751876 基因                      拉格雷（r＝0.47，P＜0.001）进行转换时发现，RPs水平与
        多态性存在相关性，携带 T/T 纯合型基因的患者高残余                         血小板活性存在明显相关性，而与替格瑞洛进行转换时
        血小板反应性（High-residual platelet reactivity，HRPR）      未发现相关性（r＝0.22，P＜0.13）。该研究结果表示，坎
        发生率低于 C 等位基因携带者（纯合型 T/T 组 vsC 等位                    格瑞洛和其他 P2Y12 受体拮抗剂相互转换时，RPs 水平
        基因携带组＝ 3.9％ vs. 15.1％，P＝0.03）；对生化指标基                不会影响坎格瑞洛的抗血小板活性，但可能会影响噻吩
        线差异进行校正后，多变量分析发现，携带T/T纯合型基                          并吡啶类药物的抗血小板活性。
        因的患者HRPR发生率明显低于携带C等位基因的患者                           4  药物相互作用对新型P2Y12受体拮抗剂抗血小
        （P＝0.048），因此，认为 C 等位基因是替格瑞洛治疗时，                     板活性的影响
        患者出现HRPR的唯一独立预测因子。                                      药物相互作用（Drug-drug interactions，DDIs）是一种
        3   网织血小板水平对新型P2Y12受体拮抗剂抗血                          临床常见的影响药物疗效的因素。P2Y12 受体拮抗剂
        小板活性的影响                                             是ACS或PCI术患者常用的抗栓药物，由于抗栓治疗的
            网织血小板（Reticulated platelets，RPs）又称未成熟           长期性，其与其他药物联用的可能性较大，因此发生
        血小板，是骨髓释放到外周血中的新生血小板，有较多                            DDIs的概率也就越大。目前，P2Y12受体拮抗剂的药物
        的 RNA 和更高的聚集潜力，是血液循环中最年轻的血                          相互作用常见于各类P2Y12受体拮抗剂的相互转换、与
        小板；因此，与外周血中常规的血小板计数相比，测定外                           阿片类激动剂联用、与他汀类药物联用等。
                                                     [25]
        周血中的 RPs 数更能反映出骨髓血小板的更新情况 。                         4.1  P2Y12 受体拮抗剂相互转换对新型 P2Y12 受体拮
        未成熟血小板分数（Immature platelets fraction，IPF）是          抗剂抗血小板活性的影响
                                                     [26]
        RPs占全血血小板的比例，反映了人体血小板的更新率 ，                             由于出血或血栓风险、用药依从性和治疗费用等问
        即血小板更新能力越强，RPs水平越高，IPF值越大，血小                        题，临床医师会在各类P2Y12受体抑制剂间对患者进行
        板聚集能力越强，抗血小板药物的疗效越弱。已有研                             转换治疗，但是由于与 P2Y12 受体结合方式、药物半衰
        究显示，IPF 与早期冠状动脉疾病和急性心血管事件有                          期以及药效发挥和消除速度等不同，其相互转换间可能
        关 [27-29] 。因此，检测 RPs 水平、IPF 对于预测抗血小板药               存在药物相互作用 。
                                                                            [35]
        物的疗效是有意义的。                                          4.1.1  口服型 P2Y12 受体拮抗剂间相互转换               Domi-
                                                                   [36]
        3.1 RPs水平对噻吩并吡啶类药物抗血小板活性的影响                         nick J 等 将口服剂型间的相互转换分为增强型、降低
            研究认为     [29-30] ，噻吩并吡啶类药物的疗效减弱和                型和转换型，其中增强型包括氯吡格雷向普拉格雷或替
        RPs 水平增加有关，且这种相关性是由于血小板更新引                          格瑞洛转换；降低型包括普拉格雷或替格瑞洛向氯吡格
                             [29]
        起的。Bernlochner I 等 发现，普拉格雷治疗时，患者                    雷转换；转换型包括普拉格雷和替格瑞洛相互转换，其
        IPF 值和血小板聚集率存在显著正相关（r＝0.41，P＜                       中增强型转换间无 DDI，而降低型和转换型中，当替格
        0.001），即IPF值越大，患者RPs水平越高，普拉格雷抗血                     瑞洛向氯吡格雷或普拉格雷转换存在 DDI。Angiolillo
                                                                 [37]
                               [31]
        小板活性减弱。Stratz C等 同样发现，氯吡格雷或普拉                       DJ 等 研究发现替格瑞洛向普拉格雷转换后 24、48 h，
        格雷负荷剂量治疗时，其抗血小板活性减弱；进一步研                            血小板反应性明显高于持续使用替格瑞洛治疗组；转换
        究发现，噻吩并吡啶类药物抗血小板活性减弱可能不仅                            第7天，转换组和替格瑞洛组的HPR差异无统计学意义
        是血小板更新引起的，可能还存在其他机制。但 Ver-                         （P＞0.05）。该研究结果表示，替格瑞洛向普拉格雷转
        doia M等 却发现，普拉格雷常规剂量治疗时，IPF对血                       换时存在 DDI，且转换越早普拉格雷抗血小板作用越
                [32]
        小板活性没有影响，与其他研究报道不同，其原因可能                            弱，但是可以通过服用负荷剂量普拉格雷增强抗血小板
                                                                                   [38]
                                                                                                    [39]
        与研究对象、给药方式、给药周期、测定时间等有关，因                           活性。而 Alexopoulos D 等 以及 Franchi F 等 研究发
        此，RPs水平对噻吩并吡啶类药物抗血小板活性的影响，                          现普拉格雷向替格瑞洛转换时，普拉格雷并不影响替格
        还需进一步深入研究。                                          瑞洛的抗血小板作用，因此认为，普拉格雷可直接向替
                                                                                                [40]
        3.2 RPs水平对非噻吩并吡啶类药物疗效的影响                            格瑞洛转换，而无相互作用。Bassez C 等 发现普拉格
            Bernlochner I 等 发现，替格瑞洛治疗时，患者 IPF               雷抵抗患者在转换为替格瑞洛后，虽然HRPR得到有效
                          [29]
        值的变化与替格瑞洛抗血小板活性无关（r＝0.08，P＝                         抑制，但约有 25％的患者出现血小板反应性过低，由高
        0.51）。Vaduganathan M等 也发现，替格瑞洛治疗ACS                 缺血风险转化为高出血风险，因此对于普拉格雷向替格
                               [33]
        患者时，RPs水平不影响替格瑞洛的抗血小板活性（P＞                          瑞洛的转换仍需进一步探究。


        ·3020  ·  China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 21                                中国药房    2019年第30卷第21期
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