Page 30 - 2019年10月第30卷第20期

基因启动子，使其蛋白表达增强，从而使内皮细胞获得
Notch4 150 kDa
平滑肌细胞样的特征，大大增强了细胞的迁移能力；阻
断Notch信号通路后，内皮细胞CD31表达下调，α-SMA
DLL4 74 kDa
表达上调，EndMT受到抑制 [22-23] 。Notch4特异性分布于
血管内皮细胞中，为血管内皮细胞的特异性受体，在血
β-actin 43 kDa
正常组 模型组 补阳还 补阳还 补阳还 地塞米 管发育的后期参与调节血管的形成，抑制晚期血管的分
五汤高 五汤中 五汤低 松组
[24]
剂量组 剂量组 剂量组 支发育 。DLL4是Notch信号通路的重要配体之一，特
图2 各组大鼠肺组织中Notch 4、DLL4表达的电泳图 异性表达于内皮细胞中，可通过参与动静脉分化、诱导
Fig 2 Electrophoresis of the expression of Notch4 and 血管尖细胞来控制细胞数目、血管分支数和血管密度，
DLL4 in lung tissue of rats in each group 从而在血管构建和稳态维护中发挥重要作用 。有研
[25]
表 2 各组大鼠肺组织中 Notch4、DLL4 表达水平的检 究发现，当大鼠发生IPF时，其体内的DLL4/Notch4信号
测结果（x±±s，n＝8） 通路被激活，从而导致肺组织内血管新生和重构明显失
Tab 2 Determination results of the expression of 控，是IPF发生和进展的重要通路之一 。
[20]
Notch4 and DLL4 in lung tissue of rats in 中医将IPF归于“肺痹”“肺痿”等症范畴。在该病的
each group（x±±s，n＝8） 早期阶段多因外邪阻络、气血凝滞致肺络闭阻，多归于
组别 Notch4 DLL4 “肺痹”范畴；在该病的后期因出现肺气亏虚、肺脏失去
正常组 0.177±0.113 0.393±0.128 津液濡养致肺叶萎缩，则多归于“肺痿”范畴 。补阳还
[26]
模型组 0.531±0.147 ＊＊ 0.699±0.080 ＊＊
地塞米松组 0.212±0.113 ## 0.412±0.102 ## 五汤首载于清代的《医林改错》，该方中黄芪益气活血化
补阳还五汤低剂量组 0.376±0.045 #Δ 0.561±0.042 #Δ 瘀，为君药；当归活血通络，为臣药；赤芍、桃仁、红花、川
补阳还五汤中剂量组 0.282±0.111 ## 0.468±0.127 ## 芎协同当归活血祛瘀通络，地龙周行全身、通经活络，共
补阳还五汤高剂量组 0.227±0.047 ## 0.425±0.045 ##
为佐药；诸药通补兼用，行益气、活血、通络之效，与 IPF
##
#
注：与正常组比较， P＜0.01；与模型组比较，P＜0.05，P＜
＊ ＊
核心病机“气虚血瘀，肺络闭阻”一致，符合中医“方-证
0.01；与地塞米松组比较，P＜0.05
Δ
[27]
要素对应”的治疗原则 。近年来，补阳还五汤治疗IPF
#
Note：vs. normal group， ＊ ＊ P＜0.01；vs. model group，P＜0.05，
P＜0.01；vs. dexamethasone group，P＜0.05
## Δ 的效果受到临床认可，关于该方药理作用的研究也逐渐
生的细胞外基质的过度沉积 。近来有研究证实，纤维 深入。现代药理研究表明，补阳还五汤对实验性 IPF 具
[2]
化疾病中活化的肌成纤维细胞的另一个来源是内皮细 有较好的防治作用，可通过改善微循环、抑制过敏介质
[28]
[13]
胞 。虽然肌成纤维细胞是纤维化疾病中关键的细胞 释放来延缓 IPF 的进程 。为此，本研究以疗效较好的
[29]
成分，但有研究指出，从内皮细胞向肌成纤维细胞的转 地塞米松 为阳性对照，在前期研究的基础上探讨了补
化并不需要完全的转分化即可引发病理性纤维化的发 阳还五汤对 IPF 模型大鼠肺组织中内皮细胞、间质细胞
[14]
生 。在这一过程中，内皮细胞将获得间质细胞表型， 标志物表达以及DLL4/Notch4信号通路的影响。
继而表达α-SMA、FSP-1等间质细胞标志物，同时CD31、 本研究结果显示，模型组大鼠肺组织中 CD31、
VE-cadherin等内皮细胞标志物表达则明显下调 [4，15] 。其 VE-cadherin 的表达水平均较正常组显著降低，α-SMA、
中，CD31是内皮细胞存在的重要标志，可显示较小的微 FSP-1 的表达水平均较正常组显著升高，提示模型复制
血管内皮细胞的生成情况 ；VE-cadherin是调节微血管 成功。给予不同剂量的补阳还五汤后，各给药组大鼠
[16]
内皮细胞黏附、连接的重要蛋白，当肺纤维化损伤发生 CD31、VE-cadherin 的表达水平均较模型组显著升高，
时，其可迅速磷酸化，继而引起内皮细胞间黏附作用失 α-SMA、FSP-1的表达水平均显著降低，表明补阳还五汤
调，最终导致微血管屏障受损 ；α-SMA 是成纤维细胞 可不同程度地上调 CD31、VE-cadherin 的表达，下调
[17]
的特异性标志物，其表达水平的高低可用以评估肌纤维 α-SMA、FSP-1 的表达，提示该方治疗 IPF 的作用可能与
母细胞的转化程度 ；FSP-1 作为肺成纤维细胞的标志 抑制 EndMT 有关。进一步研究结果显示，模型组大鼠
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物之一，在正常肺组织中表达较少，而在博来霉素诱导 肺组织中 Notch4、DLL4 的表达水平均显著升高，提示
的 IPF 中呈持续升高，可作为研究该病发病机制的指标 IPF发生后，DLL4/Notch4信号通路被激活，血管内皮细
之一 。 胞分化增多，使得结构及功能完整的血管的形成受到抑
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Notch信号通路（包括DLL4/Notch4等）是一种高度 制，造成肺纤维化进一步加重。给予不同剂量的补阳还
保守的信号传导途径，参与了肺细胞生物功能的调节， 五汤后，大鼠 Notch4、DLL4 的表达水平均显著降低，提
与 IPF 关系密切，已有证据表明该信号通路可影响内皮 示补阳还五汤治疗IPF的机制可能与抑制DLL4/Notch4
细胞的增殖、迁移及分化，在EndMT过程中发挥了重要 信号通路有关。此外，本研究结果还显示，补阳还五汤
作用 [5-6，20-21] 。在TGF-β诱导的人脐静脉内皮细胞转分化 低剂量组大鼠肺组织中 CD31、VE-cadherin 的表达水平
中，整合素avβ3可激活Notch信号通路，活化FSP-1编码 显著低于地塞米松组，α-SMA、FSP-1、Notch4、DLL4 的

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