Page 44 - 2019年8月第30卷第16期

eEF2K蛋白同源模建及其抑制剂小分子的虚拟筛选研究 Δ

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黎玉梅 ，孔 研 ，于大永 ，宋 昱 ，唐 川 ，史丽颖 （1.大连大学生命科学与技术学院，辽宁 大连
2
116622；2.大连市第三人民医院肿瘤科，辽宁 大连 116033；3.大连大学药物研究所，辽宁 大连 116622）
中图分类号 R914.2 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2019）16-2199-07
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.16.08
摘 要 目的：筛选潜在的真核生物延伸因子2激酶（eEF2K）抑制剂小分子，为eEF2K抑制剂的设计和研发提供参考。方法：采
用同源模建技术构建eEF2K蛋白晶体结构模型，并进行Loop优化和分子动力学优化，借助SAVES在线服务器从Verify_3D、EE-
RAT和拉氏图等3个方面对上述模型进行评估。收集55个eEF2K抑制剂小分子，使用Insight Ⅱ软件以其中的28个（编号为奇数，
设为训练集）为基础构建具有活性预测能力的Hypogen药效团模型，以另外27个（编号为偶数，设为测试集）进行验证，通过拟合
活性[即半数抑制浓度的负对数（pIC50 ）]预测值与真实值并借助Ligand profiler热图筛选最优药效团模型。结合上述药效团模型和
Lipinski五规则、分子对接方法进行eEF2K抑制剂小分子的虚拟筛选。结果与结论：所建eEF2K蛋白晶体结构模型的整体质量因
素得分为93.697，其中83.33％的氨基酸Verify_3D得分≥0.2，且位于不允许区的氨基酸占氨基酸总数的1.7％，其氨基酸构象及骨
架结构合理，模型可靠性高。共构建了9个具有活性预测功能的Hypogen药效团模型（02～10号），其中03号药效团模型包含2个
氢键受体和2个共轭芳香环，可更好地区分活性及非活性分子，其pIC50预测值与真实值拟合最好（相关系数为0.665 3），具有较好
的预测能力和较高的可靠性。通过虚拟筛选最终获得9个潜在的eEF2K抑制剂小分子（pIC50预测值为1.074～1.185，分子与蛋白
相互作用的Dcoking-score得分为－9.730～－7.467），其中Pro268、Asp267、Gln171、Phe121、Glu212可能是eEF2K抑制剂与靶点蛋
白相互作用的关键氨基酸，作用方式包括氢键、盐桥、疏水等。上述分子有望成为eEF2K抑制剂研发的先导化合物。
关键词 真核延伸因子2激酶；抑制剂小分子；同源模建；Hypogen药效团；分子对接；虚拟筛选
Study on Homology Modeling of eEF2K Protein and Virtual Screening of Its Inhibitors Molecules
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LI Yumei ，KONG Yan ，YU Dayong ，SONG Yu ，TANG Chuan ，SHI Liying（1. School of Life Sciences and
Technology，Dalian University，Liaoning Dalian 116622，China；2. Dept. of Oncology，Dalian Third People’s
Hospital，Liaoning Dalian 116033，China；3. Institute of Materia Medica，Dalian University，Liaoning Dalian
116622，China）
ABSTRACT OBJECTIVE：To screen potential eEF2K inhibitor molecules，and to provide reference for the design and R&D of
eEF2K inhibitor. METHODS：The eEF2K crystal structure model was constructed by homology modeling technique. The model
was optimized by Loop optimization and molecular dynamics. With the help of SAVES online server，the above models were
evaluated from three aspects such as Verify_3D，EERAT and Laplace diagram. Totally 55 eEF2K inhibitor molecules were
collected. Hypogen pharmacophore model with activity prediction ability was constructed based on 28 of them（odd number，as
training set）by Insight Ⅱ software and validated by other 27（even number，as test set）. The optimal pharmacophore model was
screened by fitting the predicted and experimental values of activity [i.e. negative logarithm of half inhibitory concentration（pIC50 ）]
and using Ligand profiler thermogram. The virtual screening of small molecules of eEF2K inhibitors was carried out by combining

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Δ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（No.21606030）
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＊硕士研究生。研究方向：天然活性物质。E-mail：meimei-
yu@outlook.com 38（1）：41-45.
# 通信作者a：副教授，博士。研究方向：超临界流体技术。电话： [23] 吴金庆.慢性肾脏病患者不同分期血清钙、磷、IL-6 及
0411-87402107。E-mail：jiemotc@gmail.com hs-CRP相关性研究[D].合肥：安徽医科大学，2015.
# 通信作者b：副教授，硕士生导师，博士。研究方向：天然活性物 （收稿日期：2018-12-23 修回日期：2019-06-11）
质。电话：0411-87402107。E-mail：shiliying@dlu.edu.cn （编辑：张元媛）

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