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表 3 测试集分子 pIC50真实值与预测值比较（03 号 Hy- 表 4 Docking-score 得分排序前 9 位的 eEF2K 抑制剂
pogen药效团模型） 小分子与靶点蛋白的相互作用方式及活性预测
Tab 3 Comparison of actual and predicted pIC50 of 结果
the test set molecule（No.03 Hypogen pharma- Tab 4 The interaction mode and activity prediction
cophore model） results of the top 9 eEF2K inhibitor molecules
编号 pIC50真实值 pIC50预测值 差值 编号 pIC50真实值 pIC50预测值 差值 in Docking-score ranking and target protein
2 3.367 3.136 0.231 30 4.407 4.426 －0.019 相互作用方式 pIC50预 Dcoking-
4 3.611 2.712 0.899 32 3.989 4.217 －0.228 序号 结构 氢键 盐桥 疏水 Pi-cation 共轭 测值 score
6 2.944 2.932 0.012 34 3.738 4.264 －0.526 1 Lys153、 － Tyr219、 Tyr219 － 1.126 －9.730
8 3.850 3.394 0.456 36 3.738 4.468 －0.730 Thr266、 Tyr214、
10 3.135 3.104 0.031 38 4.127 4.368 －0.241 Glu212、 Met95、
12 2.890 2.710 0.180 40 3.989 4.299 －0.310 Ile215 Ile215
14 3.784 3.759 0.025 42 4.263 4.295 －0.032
16 3.296 3.042 0.254 44 3.829 3.711 0.118 2 Pro268、 Asp267 － － － 1.151 －9.526
18 2.944 2.682 0.262 46 3.689 4.187 －0.498 Asp267
20 3.332 3.711 －0.379 48 3.970 3.848 0.122
22 2.398 2.722 －0.324 50 3.850 4.450 －0.600 3 Pro268、 Asp267 Tyr155 － － 1.118 －8.914
24 3.497 3.033 0.464 52 4.143 4.115 0.028 Asp267
26 2.197 2.494 －0.297 54 4.143 4.292 －0.149
28 2.485 2.459 0.026
4 Leu208、 Asp167、Leu200、 － － 1.133 －8.481
Asp167、 Asp160 Phe209、
5 Asp160 Leu208、
训练集 Tyr155
测试集
pIC50预测值 4 3 5 Gln269、 Asp267、Phe121、 － － 1.074 －8.469
Pro268、 Gln212 Val168、
Gln171
2 Asp267、 Ile197
6 Gln269、 Asp267、Ile197、 － HIS210 1.084 －8.323
1
1 2 3 4 5 Glu212、 Glu212 Pro268
pIC50真实值 Asp267、
图 4 eEF2K 抑制剂小分子 pIC50真实值与预测值的线 Gln171
性关系（03号Hypogen药效团模型） 7 Lys153、 － Met116、 － TYR219 1.185 －8.292
Ile215 Tyr214、
Fig 4 Linear relationship between actual and predic- Ile215、
ted pIC50 of eEF2K inhibitor moleculars（No. Val151
03 Hypogen pharmacophore model） 8 Pro268、 Gln212 Phe121、 － － 1.160 －8.072
Asp267、 Pro268、
Arg169、 Ile197、
B1
Gln171 Val168
B2 9 Gln171、 Gln212、Phe121、 － － 1.076 －7.467
Asp267 Asp267 Ile197
A1
本研究首次针对eEF2K蛋白，利用同源模建技术构
建蛋白模型，并从Verify_3D、ERRAT和拉式图等3个方
A2 面 对 模 型 进 行 评 估 。 本 研 究 结 果 显 示 ，模 型 中 有
图5 03号Hypogen药效团模型 83.33％的氨基酸Verify_3D得分≥0.2，整体质量因素评
Fig 5 No. 03 Hypogen pharmacophore model 分为 93.697，位于不允许区的氨基酸数占 1.7％，提示本
CADD技术能够显著提高药物设计速度，降低药物研发 研究所建模型的氨基酸构象及骨架结构合理，且可靠性
[10]
成本，缩短研发周期 。其中，虚拟筛选技术可在生物 高。同时，本研究以eEF2K抑制剂小分子（训练集）为基
活性筛选前借助计算机技术对化合物分子进行提前筛 础，构建了 9 个（02～10 号）具有活性预测能力的 Hypo-
选，以降低实际筛选化合物的数量。目前，常见的药效 gen 药效团模型，并以测试集小分子进行模型验证。结
团筛选方法包括基本分子共同特征药效团模型和基于 果显示，03号药效团模型包括2个氢键受体（A1、A2）和
受体-配体复合物的药效团模型等。笔者认为相较于上 2 个共轭芳香环（B1、B2），其 pIC50的预测值与真实值拟
述两种药效团模型，Hypogen 药效团模型可针对具有明 合较好，R 为 0.665 3，具有较好的预测能力和可靠性。
2
确活性的特定化合物分子构建出具有活性预测能力的 本研究进一步通过 03 号药效团和分子对接方法对符合
模型，对优化小分子构象具有重要的指导意义。 Lipinski 5规则的10万个小分子进行虚拟筛选，共得到9
·2204 · China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 16 中国药房 2019年第30卷第16期
