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评估结果如图 2（图中，“ ”表示位于不允许区的氨基
180
酸）所示，本模型共分为4个区域，其中位于不允许区的
135
氨基酸占氨基酸总数的1.7％（12/689），小于5％，表明模
型骨架结构合理。 90
3.2 Hypogen药效团模型构建结果 45
本研究共构建了 9 个 Hypogen 药效团模型（序号： Psi 0
02～10），进一步通过测试集分子进行模型验证，其 Li-
－45
gand profiler 热图见图 3（图中，热值数值越大表明对应
－90
小分子的预测活性越高。其中，“－”表示非活性分子，
“＊”表示中等活性分子，“+”表示活性较高分子）。 －135
由图 3 可见，03 号 Hypogen 药效团模型能更好地区 －180
分活性分子和非活性分子，其预测值与真实值见表3，线 －180 －135 －90 －45 0 45 90 135 180
Phi
性关系见图 4。由表 3、图 4 可见，该药效团模型预测值 图2 eEF2K蛋白模型评估的拉氏图
与真实值相差较小，两者相关系数（R）为 0.665 3，提示 Fig 2 Laplace diagram of eEF2K protein model eva-
2
该药效团模型具有较好的预测能力和可靠性。 luation

54 － －
－ －
50 ＊ －
+ － 0.749 661
46 + 0.765 274
－ +
42 ＊ － － － － 0.780 887 －
0.796 499
38 － 0.812 112
－ － 0.827 725
测试集小分子编号 30 + + + ＊ － + + + 0.858 950 ＊
0.843 338
34
max+
0.874 563
+
0.890 176
+
26
0.905 789
+
22
+
+
＊ ＊ ＊ + + 0.921 401
0.937 014
18 + + + 0.952 627
+ ＊ + + + 0.968 240 +
14 + + ＊ + + + 0.983 852
+ + + min－
10 ＊ ＊ ＋ 0.999 465
＊ ＊ ＊ 0.749 661 最小－（min －）
6 + + + + + 0.999 465 最大+（max+）
+ + +
2 + ＊ ＊ ＊
02 03 04 05 06 07 08 09 10
药效团模型序号
图3 测试集分子验证的Ligand profiler热图
Fig 3 Ligand profiler thermogram of test set molecule
03 号 Hypogen 药效团模型由 4 个部分构成，包括 2 图 6。 由 图 6 可 见 ，该 小 分 子 可 与 氨 基 酸 Lys153、
个氢键受体（A1、A2）和 2 个共轭芳香环（B1、B2），详见 Thr266、Glu212、Ile215 形 成 氢 键 ，与 氨 基 酸 Tyr219、
图5。 Tyr214、Met95、Ile215具有疏水作用，与氨基酸Tyr219具
3.3 eEF2K抑制剂虚拟筛选结果 有Pi-cation作用。
本研究从 ZINC 数据库中共筛选到符合 Lipinski 5 4 讨论
规则的小分子共 10 万个，选取经 03 号 Hypogen 药效团 由于肿瘤细胞具有无限增殖的特点，需要消耗大量
模型筛选出的 pIC50预测值由大到小排序前 500 位的小 的营养物质，因此肿瘤细胞常处于缺乏营养和缺氧等条
分子进行分子对接，其中Docking-score得分排序前9位 件下，此时其细胞中 eEF2K 的活性会增强，使得真核生
的小分子化合物（序号1～9）见表4（表中，“－”表示无相 物延伸因子 2（Eukaryotic elongation factor 2，eEF2）的活
应的作用方式）。由表 4 可见，Pro268、Asp267、Gln171、 性受到抑制，从而阻止了细胞蛋白合成过程中多肽链的
Phe121、Glu212（同一作用方式出现频次较高）可能为 延伸，降低了细胞对营养物质及能量的消耗，协助肿瘤
[20]
eEF2K 抑制剂小分子与靶点蛋白相互作用的关键氨 细胞抵抗不良环境，有助于其增殖 。由此可见，eEF2K
基酸。 可作为肿瘤治疗的潜在靶点之一，但针对该靶点的抗肿
以1号小分子为例，其与eEF2K的相互作用方式见 瘤药物研发尚处于初期。相较于传统药物研发方法，

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