Page 143 - 《中国药房》2026年9期
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[8]
          KATP通道的关键亚基Kir6.2和SUR1，其功能获得性突变                    应等不良反应 ，但Amglidia尚未在中国上市，国内使用
          可导致KATP通道异常开放，无法触发细胞膜去极化，从而                        该药物同样属于超说明书用药范畴。然而，磺酰脲类药
          持续抑制胰岛素分泌，引发危及生命的顽固性高血                             物治疗 NDM 的临床疗效已得到大量研究证实，下面笔
          糖 [1―2，4] 。磺酰脲类药物可通过与突变SUR1亚基特异性                   者将重点阐述该类药物的降糖疗效和神经获益。
          结合，以一种不依赖于ATP浓度的方式促进异常开放的                          2.1 降糖疗效
          KATP通道关闭，从而恢复 β 细胞的电兴奋性和胰岛素分                           磺酰脲类药物在治疗KATP通道基因突变NDM中展
                [4]
          泌功能 。这一机制突破了磺酰脲类药物仅适用于2型                           现出精准且持久的降糖疗效，其疗效最早在2006年一项
          糖尿病的传统认知，实现了对特定单基因糖尿病的精准                           里程碑式的研究中得到系统证实——该研究首次报道
                  [4]
          靶 向 治 疗 。 磺 酰 脲 类 药 物 治 疗 NDM 的 作 用 机 制            了绝大多数 KCNJ11 基因突变 NDM 患者可成功从胰岛
                                                                                          [9]
          见图1。                                               素治疗转换为磺酰脲类药物治疗 。此后，多项国际长
                                                             期随访研究进一步验证并拓展了这一结论。Bowman
                            Ca 2+
                                                               [10]
                                                  胰岛素释放      等 对 81 例 KCNJ11 基因突变 NDM 患者进行了中位时
                                                             间为 10.2 年的长期随访，结果显示，93% 的患者仍维持
           细胞膜
           去极化              Ca 2+
                                                             单用磺酰脲类药物治疗，糖化血红蛋白（glycated hemo‐
                                     磺酰脲类药物                  globin，HbA1c）中位数从转换前的8.1%下降至6.4%；与
                     关闭
          K ATP
          通道                        KCNJ11基因突变               此同时，维持血糖控制所需的磺酰脲类药物剂量呈现下
                                    ABCC8基因突变
                       异常开放                                  降趋势，其中位剂量从治疗 1 年时的 0.30 mg/（kg·d）降
                                        ATP/ADP↑
                                                             至0.23 mg/（kg·d）（P＝0.03），同时C肽水平从不可检测状
                         K ATP 通道
                       K +               血糖↑                 态（＜0.03 nmol/L）恢复至0.40 nmol/L。
                                                  胰岛β细胞
                                                                           [11]
               图1 磺酰脲类药物治疗NDM的作用机制                               Bowman 等 的另一项国际多中心研究对 24 例
                                                             ABCC8基因突变NDM患者进行了中位时间为10.0年的
              值得注意的是，KATP通道不仅在胰岛β细胞中表达，                      长期随访，结果显示，85.7%的患者仍维持单用磺酰脲类
          也 广 泛 存 在 于 中 枢 神 经 系 统 的 神 经 元 中 。 因 此 ，
                                                             药物治疗，HbA1c 中位数从转换治疗前的 7.2% 下降至
          KCNJ11或ABCC8基因严重功能获得性突变者除了高血                       转换后 1 年的 5.7%，随访结束时维持在 6.5%，维持剂量
          糖表现外，还常伴随一系列神经系统症状，如发育迟缓、                          从0.37 mg/（kg·d）降至0.25 mg/（kg·d）（P＝0.50）；另外，
          癫痫等，这一系列临床表现被统称为发育迟缓-癫痫-新                          ABCC8 基因突变患者维持血糖控制所需的格列本脲中
          生儿糖尿病综合征（developmental delay，epilepsy，neo‐         位剂量略高于 KCNJ11 基因突变患者，提示不同基因型
                                             [2，5]
          natal diabetes syndrome，即DEND综合征） 。一项严格            可能存在剂量反应差异。
          的同胞对照研究发现，KCNJ11基因突变相关的NDM患                            在长期疗效证据确凿的基础上，近期的真实世界研
          者存在多种神经发育风险，与未患 NDM 的兄弟姐妹相                         究进一步揭示了该疗法在不同临床情境下的实际应用
          比，这些患者出现发育性协调障碍、焦虑、学习障碍等神                          效果与可行性。Ben等 在一项法国全国性回顾性研究
                                                                                 [12]
          经心理损伤的风险显著升高，且这些损伤独立于血糖控                           中，评估了2015年至2024年期间磺酰脲类药物在NDM
          制水平，提示这些损伤源于KATP通道在中枢神经系统的                         患者中的实际应用情况，研究的中位随访时间为2.7年。
          固有功能障碍 。这从机制上解释了为何针对同一分子                           该研究结果显示，27例患者均成功从胰岛素注射治疗转
                      [6]
          靶点的磺酰脲类药物，在有效控制高血糖的同时，也能                           换为格列本脲口服治疗，HbA1c 中位数从 6.5% 降至
          够显著改善部分患者的神经系统预后，实现了对同一突                           6.2%（P＝0.382），KCNJ11 与 ABCC8 基因突变亚组均呈
          变所致代谢与神经双重表型的协同干预。                                 现相似改善。该研究还发现，格列本脲的剂量随治疗时
          2 磺酰脲类药物治疗NDM的临床研究现状                               间的延长呈下降趋势，起始中位剂量为0.15 mg/（kg·d），
              作为一类经典降糖药，磺酰脲类药物目前已成为国                         末次随访时降至 0.07 mg/（kg·d）。Kumar 等 在一项针
                                                                                                   [13]
          际内分泌学界治疗 KCNJ11 或 ABCC8 基因突变所致                     对印度北部人群的单中心回顾性研究中，对 2005 年至
          NDM 的标准一线方案，并被多个国际权威临床指南推                          2024 年期间收治的 32 例 NDM 患者进行了临床与遗传
          荐 [1，3] 。然而在全球范围内，目前仅欧洲药品管理局于                      特征分析；在资源受限、基因检测延迟的现实背景下，研
          2018年批准了首个儿童专用口服混悬液Amglidia（格列                     究者对其中22例患者启动了经验性磺酰脲类药物治疗，
                               [7]
          本脲儿童专用剂型）上市 ，美国 FDA 尚未批准任何用                        结果显示，13例患者血糖控制良好（其中12例后续被证
                                                                                                [14]
          于治疗 NDM 的磺酰脲类儿童专用剂型，因此该类药物                         实为KCNJ11或ABCC8基因突变）。Li等 对中国23例
          在国际多数地区仍属超说明书用药。国内《儿童单基因                           NDM 患者启动格列本脲治疗的经验进行了总结，其中
          糖尿病临床诊断与治疗专家共识》虽然已明确推荐使用                           11例患者成功从胰岛素治疗转换为格列本脲治疗，有效
          较高剂量磺酰脲类药物替代胰岛素治疗，并强调用药前                           剂 量 为（0.51±0.16）mg/（kg·d），维 持 剂 量 为（0.30±
          须取得监护人的知情同意、密切监测低血糖及胃肠道反                           0.07）mg/（kg·d），血糖控制稳定。该研究表明，在基因诊


          中国药房  2026年第37卷第9期                                                China Pharmacy  2026 Vol. 37  No. 9    · 1237 ·
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