Page 94 - 《中国药房》2026年7期

表2 各组大鼠肾组织的组织学评分、系膜扩张指数和 4 讨论
肾小球硬化评分比较（x±s） DN 发病机制复杂，涉及代谢紊乱、氧化应激、炎症
组别 n 肾脏组织学评分/分 系膜扩张指数 肾小球硬化评分/分 反应及多种信号通路的异常活化等。其中，葡萄糖稳态
对照组 10 0.21±0.03 1.03±0.04 0.00±0.00 失调已被广泛认为是DN发生发展的关键驱动因素 [1―2] 。
模型组 12 3.17±0.38 a 3.04±0.43 a 2.51±0.35 a
低剂量chsⅣ组 12 2.09±0.21 b 2.18±0.14 b 1.23±0.16 b 长期高血糖状态可通过多种分子途径导致肾组织损伤，
高剂量chsⅣ组 12 1.25±0.84 bc 1.56±0.22 bc 0.52±0.08 bc 包括促进晚期糖基化终末产物积累、激活蛋白激酶C信
F 41.075 34.062 23.462
P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 号、引发多元醇通路活性增强等，进而引起肾小球基底
a：与对照组比较，P＜0.05；b：与模型组比较，P＜0.05；c：与低剂量 膜增厚、系膜基质扩张和肾小管间质纤维化等病理改
chsⅣ组比较，P＜0.05。 变 [1―2，13] 。本研究结果显示，chsⅣ能显著降低DN模型大
表3 各组大鼠肾组织中 MDA、GSH 和 SOD 水平比较 鼠的血糖水平，并改善胰岛素抵抗状态，提示其可通过
（x±s） 调控葡萄糖代谢稳态，从上游环节抑制高血糖对肾脏的
组别 n MDA/（mmol/g） GSH/（mmol/g） SOD/（U/mg） 毒性作用，为后续肾脏保护效应奠定了代谢基础。
对照组 10 2.02±0.04 15.62±0.06 143.58±8.65 在 DN 进展过程中，细胞外基质（extracellular ma‐
模型组 12 6.13±0.41 a 4.26±0.13 a 38.73±14.72 a
低剂量chsⅣ组 12 4.64±0.43 b 6.15±0.11 b 63.54±16.17 b trix，ECM）的异常积聚是导致肾小球硬化和肾功能进行
高剂量chsⅣ组 12 3.04±0.25 bc 9.47±0.09 bc 85.75±7.82 bc 性丧失的核心病理特征 [1―2] 。高血糖可激活转化生长因
F 35.173 41.865 45.891 子 β 等促纤维化因子，刺激系膜细胞合成胶原蛋白、纤
P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001
维连接蛋白等ECM成分，同时抑制其降解，引发基底膜
a：与对照组比较，P＜0.05；b：与模型组比较，P＜0.05；c：与低剂量
chsⅣ组比较，P＜0.05。 增厚，进而推动肾小球硬化及肾小管间质纤维化进
程 [1―2] 。本研究通过组织病理学分析发现，chsⅣ干预能
表4 各组大鼠肾组织中Notch1、NICD、Hes1和Dll1蛋
白表达水平比较（x±s） 明显缓解 DN 大鼠肾小球系膜区扩张、基质沉积及肾小
球硬化程度，同时伴随BUN、SCr和UPRO 水平的下降，
Notch1 NICD
组别 n 表明 chsⅣ对 DN 相关的肾脏结构和功能损害具有明确
免疫组化评分/分 Notch1/GAPDH 免疫组化评分/分 NICD/GAPDH
对照组 10 1.58±0.39 1.04±0.26 1.23±0.23 1.01±0.11 的缓解效应。这一效应可能与 chsⅣ调节糖代谢、减轻
模型组 12 9.08±1.04 a 6.06±0.31 a 6.75±0.81 a 6.14±0.33 a 糖毒性间接相关，也可能与其直接作用于肾脏细胞调控
低剂量chsⅣ组 12 6.02±0.75 b 5.02±0.36 b 3.26±0.45 b 4.56±0.24 b
高剂量chsⅣ组 12 2.28±0.46 bc 2.12±0.28 bc 2.83±0.34 bc 3.02±0.36 bc ECM代谢平衡相关。
F 96.402 35.173 49.406 38.752 除代谢因素外，高血糖诱导的氧化应激在 DN 发病
P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 [1―3]
Hes1 Dll1 与进展机制中占有重要地位 。持续高血糖可促进线
组别 n
免疫组化评分/分 Hes1/GAPDH 免疫组化评分/分 Dll1/GAPDH 粒体电子传递链活性增强，导致活性氧过量产生，进而
对照组 10 0.26±0.05 1.02±0.03 0.38±0.07 0.96±0.06 引起脂质、蛋白质和DNA的氧化损伤 。其中，MDA作
[3]
模型组 12 5.34±0.93 a 7.04±0.08 a 9.84±1.35 a 2.73±0.12 a
低剂量chsⅣ组 12 2.35±0.43 b 4.67±0.15 b 5.23±0.86 b 2.05±0.17 b 为脂质过氧化的代表性产物，其水平直接反映组织氧化
高剂量chsⅣ组 12 1.08±0.35 bc 2.23±0.14 bc 2.56±0.37 bc 1.21±0.15 bc 损伤程度；而 GSH 和 SOD 是体内重要的抗氧化防御分
F 30.374 53.062 83.452 21.041 子，其在肾组织中的活性下降将进一步加剧氧化应激恶
P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001
性循环。研究表明，恢复肾脏中MDA/GSH/SOD的平衡
a：与对照组比较，P＜0.05；b：与模型组比较，P＜0.05；c：与低剂量
[14]
chsⅣ组比较，P＜0.05。 能有效延缓DN进展 。本研究中，chsⅣ干预后显著降
低了模型大鼠肾组织MDA水平，并显著提高了GSH水
Notch1 125 kDa
平和 SOD 活性，说明 chsⅣ可通过增强抗氧化防御能力
减轻高血糖引发的氧化应激反应，从而保护肾脏细胞免
NICD 88 kDa
受氧化损伤。
近年来研究表明，Notch信号通路的异常激活与DN
Hes1 30 kDa
[4]
等多种肾小球疾病的病理进程密切相关 。该通路主要
Dll1 78 kDa 由Notch 1～4这4种受体及Jagged 1～2、Dll1/3/4等配体
构成。当配体与受体结合后，经γ-分泌酶介导的蛋白酶
GAPDH 36 kDa
切反应释放 NICD 入核，激活 Hes1、Hey1 等下游基因表
对照组 模型组 低剂量 高剂量 [15]
chsⅣ组 chsⅣ组 达 。在 DN 动物模型和细胞模型中，Notch 信号（尤其
图2 各组大鼠肾组织中Notch1、NICD、Hes1和Dll1检 是 Notch1/Hes1 轴）异常活化可促进肾小球系膜细胞增
测的电泳图 殖、足细胞凋亡、上皮-间质转化及ECM积聚，从而加剧

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