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（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基质金属蛋      些因子包括自噬相关蛋白 Beclin-1、微管相关蛋白 1 轻
          白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）等多种因子的表           链 3（microtubule-associated  protein  1  light  chain  3，
                                                                    [12]
          达，从而在神经元增殖、分化、凋亡及免疫稳态维持中发                           LC3）等 。
                            [4]
          挥多维度的调节作用 。该通路的核心构成包括JAK2、                          2.1.3 抑制细胞凋亡
          STAT3 及酪氨酸激酶相关受体，这三者协同作用，共同                             细胞凋亡是CIRI致细胞死亡的主要形式，此过程在
          完成包括细胞外信号转导、细胞内基因表达调控在内的                            脑缺血后数小时内是可逆的。抑制JAK2/STAT3信号通
                  [5]
          复杂过程 。在实验研究中，通常以磷酸化 JAK2（phos‐                      路能显著下调 B 细胞淋巴瘤 2 相关 X 蛋白（Bcl-2 asso-
          phorylated JAK2，p-JAK2）与JAK2、磷酸化STAT3（phos‐         ciated X protein，Bax）、切割的胱天蛋白酶 3（cleaved
          phorylated STAT3，p-STAT3）与 STAT3 的蛋白表达比值            caspase-3）的表达，上调 B 细胞淋巴瘤 2（B cell lympho-
                                               [6]
          作为评估JAK2/STAT3信号通路激活的标志 。                           ma-2，Bcl-2）的表达，从而减少细胞凋亡、改善神经功能
                                                                  [13]
          2 JAK2/STAT3信号通路对CIRI的影响                            障碍 。促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）作为神
              CIRI的发生发展是一个复杂且迅速的病理过程，涉                        经元保护因子，可通过抑制 JAK2/STAT3 信号通路来抑
                                                                                                   [14]
                                       2+
          及多个环节和因素[如钙离子（Ca ）超载、炎症反应、神                         制神经元凋亡，从而发挥对CIRI的保护作用 。
                                                              2.2 激活JAK2/STAT3信号通路对CIRI的影响
          经元坏死和线粒体功能障碍等]，最终造成 CIRI 后神经
                                                              2.2.1 抗氧化应激
          功能障碍和脑梗死灶形成 。研究指出，当发生 CIRI
                                  [7]
                                                                  CIRI 发生过程中，缺血可导致线粒体功能障碍，随
          时，JAK2/STAT3 信号通路被缺血应激所致的能量代谢
                                                              后的再灌注可进一步导致线粒体膜电位下降、腺苷三磷
          紊乱和炎症因子异常释放共同激活并转化为磷酸化状
                                                              酸（adenosine triphosphate，ATP）合成减少、活性氧（re-
          态，从而参与神经炎症、细胞凋亡及氧化应激等核心病
                                                              active oxygen species，ROS）生成过度，从而引起脂质、蛋
                                            [3]
          理环节，成为CIRI病理进展的核心枢纽 。
                                                              白和核酸的过氧化，破坏细胞膜结构，最终导致细胞凋
          2.1 抑制JAK2/STAT3信号通路对CIRI的影响
                                                                      [15]
                                                              亡和坏死 。在缺血性脑损伤中，JAK2/STAT3 信号通
          2.1.1 减轻炎症反应
                                                              路存在双向调控作用：一方面，适度激活 STAT3 可诱导
              炎症反应伴随CIRI发展。在缺血缺氧条件刺激下，
                                                              超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的表达，减
          小胶质细胞被激活并促进JAK2、STAT3蛋白磷酸化，释
                                                              轻ROS所致损伤，具有神经保护作用；另一方面，过度激
          放白细胞介素 1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-10、肿
                                                              活 STAT3 则会上调 IL-6、TNF-α 等促炎因子的表达，间
          瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎症介
                                                                                                   [16]
                                                              接促进ROS生成，加剧炎症反应和氧化应激 。
          质，引发炎症反应，继而诱导凋亡，加重脑组织损伤；而
                                                              2.2.2 促进血管新生
          下调 JAK2/STAT3 信号通路，则可显著减少炎症介质的
                                                                  血管新生是创伤修复过程中新生血管形成及组织
                                                [8]
          释放，从而减轻炎症反应，发挥神经保护作用 。星形胶
                                                              细胞增殖分化的核心环节。研究显示，VEGF 表面存在
          质细胞是中枢神经系统中数量最多的神经胶质细胞，在
                                                              STAT3 的特异性结合位点，当 JAK2/STAT3 信号通路被
          CIRI 发生发展中的作用复杂且具有双面性：一方面，活
                                                              激活后，活化的 STAT3 可显著上调 VEGF 的转录水平，
          化的星形胶质细胞可极化为促炎性 A1 表型，释放大量                                                           [17]
                                                              从而促进血管新生，改善脑组织的血供 。
          促炎因子和神经毒性介质，从而加重缺血性损伤；另一
                                                              2.2.3 提高神经元存活率
          方面，星形胶质细胞可活化为神经保护性A2表型，通过                               在大鼠脑缺血模型中，STAT3的磷酸化水平与脑梗
          上调多种营养因子和抗炎因子的表达而促进神经功能                             死面积呈负相关，激活的 STAT3 可缩小脑梗死面积、提
                [9]
          的恢复 。已有实验证实，抑制JAK2/STAT3信号通路的                       高神经元存活率，从而减轻中枢神经系统损伤 。表皮
                                                                                                      [18]
          激活能够抑制星形胶质细胞 A1 型极化，进而通过减少                          生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）
          促炎因子的释放来缓解神经炎症反应，进而减轻脑                              是一种跨膜糖蛋白酪氨酸激酶受体，其被激活后可诱导
              [10]
          损伤 。                                                JAK2 磷酸化并激活 STAT3，进而调控下游靶基因的表
          2.1.2 增强细胞自噬                                        达，缩小脑梗死面积并增加神经元生存数量，对 CIRI 具
              细胞自噬是细胞内选择性降解以维持细胞内稳态                           有神经保护作用 。
                                                                            [19]
          和能量代谢平衡的动态调控机制。该途径在脑损伤的                                 由此可见，抑制 JAK2/STAT3 信号通路可通过减轻
          早期阶段被激活，可清除受损细胞器和蛋白，减轻氧化                            炎症反应、增强细胞自噬、抑制细胞凋亡来减缓 CIRI 的
          应激和炎症反应，从而起到神经保护作用；但持续的应                            病理进程；激活 JAK2/STAT3 信号通路则可通过抗氧化
          激损伤会导致自噬功能异常，破坏细胞内稳态，最终导                            应激、促进血管新生、提高神经元存活率来延缓 CIRI 的
                    [11]
          致细胞死亡 。研究指出，抑制 JAK2/STAT3 信号通路                      病理进展。JAK2/STAT3信号通路在CIRI中的作用机制
          可通过上调自噬相关因子的表达来激活保护性自噬，这                            见图1。

          · 1548 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 12                            中国药房  2025年第36卷第12期
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