Page 96 - 《中国药房》2025年5期

表4 最终模型和自举法估算结果比较 的独立危险因素影响疾病进程，还可通过调节Lev清除
自举法估算值 率间接影响血药浓度，故需通过个体化剂量调整以实现
药动学参数 最终模型估算值 相对偏差/%
中位数 95%CI
θCL/（L/h） 2.98 2.92 2.59～3.38 2.0 Lev的最佳疗效并减少其不良反应。
θV d/L 37 － － － Lev 的血药浓度参考范围因检测方法、患者人口学
θ每日给药剂量/[mg/（kg·d）] 0.308 0.292 0.113～0.497 5.3 特征和临床环境的不同而有所差异。根据世界神经精
θeGFR/（mL/min） 0.296 0.311 0.151～1.173 5.0
θHcy/（mmol/L） 0.213 0.226 0.111～0.428 5.9 神药理学与药物精神病学协会精神科治疗药物监测共
[22]
θ：固定效应参数，即模型中的典型值；－：V d为固定参数，故在执 识指南 ，Lev血药浓度的参考范围为10～40 μg/mL，实
行自举法验证时未纳入计算范畴。
验室警戒水平为 100 μg/mL，但该参考范围并非源于特
30 30
Y＝1.018 0X－0.052 1 Y＝0.927 5X+0.479 3
R 2 ＝0.998 9 R 2 ＝0.820 2 定群体的临床研究，由此获得的研究数据在部分场景下
20 20 不能代表真实世界的患者情况。本模型预测了 60～88
DV DV
10 10 岁 PSE 患者在 500～3 000 mg/d 给药剂量范围时的血药
浓度，基于群体预测值选取 95%CI，推荐稳态谷浓度范
0 0
0 10 20 30 0 10 20 30
IPRED PRED 围为 5～28 μg/mL。目前，关于 Lev 特殊人群的 PPK 研
A. DV vs. IPRED B. DV vs. PRED 究较少，多集中于儿童群体 [5―6] ，而针对 PSE 患者的 PPK
图3 验证组DV与最终模型IPRED、PRED的散点图
研究近乎空白。本研究通过纳入 PSE 患者血药浓度参
表5 基础模型和最终模型的预测误差结果
数及临床诊疗信息，建立其 Lev 的 PPK 模型，用药剂量
误差 基础模型 最终模型 范围涵盖临床治疗PSE的常用剂量方案，可作为设计中
MRE/% 16.10 13.40
MAE/（μg/mL） 3.26 2.24 国 PSE 患者个体化治疗方案的合适工具。建议临床决
2
2
MSE/（μg /mL） 15.30 7.46 策时不应局限于上述指南给出的参考浓度范围，而应综
RMSE/（μg/mL） 3.91 2.73
合考虑患者的治疗反应、生理病理情况及不良反应发生
向前纳入和向后剔除，最终将 eGFR 纳入模型。模型结
情况等，以 PPK 结果为依据调整给药剂量至安全、有效
果显示，eGFR与CL呈正相关，eGFR越小，Lev的清除率
的范围。
越低。因此，本研究结果支持将PSE患者肾功能情况作
此外，本研究还存在一定的局限性：考虑到患者受
为调整 Lev 给药剂量的依据，以防肾功能下降导致 CL
益与依从性问题，本研究采集数据均为患者注射Lev后
降低，使得Lev血药浓度增高，从而增加发生不良反应的
风险。本研究纳入的PSE患者均为老年人，其肾功能随 的稳态谷浓度，缺乏吸收相血药浓度信息，故将模型 Vd
设为固定值，无法对Vd进行精确估算。未来本课题组将
年龄增长而衰退的风险较高，因此临床更需关注 eGFR
继续深入研究，进行多中心、大样本的数据收集，纳入更
对该类人群Lev清除率的影响，及时调整用药剂量，以避
多样本的血药浓度时间点数据以进一步对当前模型进
免血药浓度过高及相关不良反应。以往报道成人 Lev
行优化和修正，增强模型的普适性。尽管如此，本研究
PPK 研究的 CL 范围为 2.10～4.33 L/h [15―19] ，且以口服制
以真实世界 PSE 患者治疗药物监测数据为研究基础所
剂研究为主。本研究纳入的 PSE 患者采用 Lev注射剂，
建立的 Lev PPK 模型，可为 PSE 患者制订 Lev 合理的个
最终模型估算的CL群体典型值为2.98 L/h，与以往文献
体化给药方案提供数据支持和参考依据。
报道的研究结果较为一致。这可能与注射剂生物利用
参考文献
度高于口服制剂，且Lev本身生物利用度较高有关（生物
[ 1 ] SINKA L，ABRAIRA L，IMBACH L L，et al. Association
利用度＞95%）。
of mortality and risk of epilepsy with type of acute symp‐
以往研究报道 Hcy 水平升高可能是 PSE 的一个独
tomatic seizure after ischemic stroke and an updated prog‐
[20]
立危险因素 。Hcy 作为兴奋性氨基酸，可增加神经元
nostic model[J]. JAMA Neurol，2023，80（6）：605-613.
对外源性有害物质和氧化损伤的敏感性，加重或促进损
[ 2 ] KANNER A M，ASHMAN E，GLOSS D，et al. Practice
[21]
伤的发生，进而诱发脑卒中、缺氧及神经元异常放电 。
guideline update summary：efficacy and tolerability of the
本研究协变量筛选结果提示，Hcy 水平是明显影响 Lev new antiepileptic drugs Ⅰ ：treatment of new-onset epi‐
药动学参数的因素之一。PSE患者的Lev清除率随Hcy lepsy：report of the American Epilepsy Society and the
水平升高而升高，可能因此导致血药浓度降低，难以达 guideline development，dissemination，and implementa‐
到满意疗效。这提示临床工作者在调整 PSE 患者药物 tion subcommittee of the American Academy of Neuro-
剂量时，应重点关注Hcy水平的变化，其不仅可作为PSE logy[J]. Epilepsy Curr，2018，18（4）：260-268.

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