Page 94 - 《中国药房》2025年5期

1.4 PPK模型的验证 表1 Lev血药浓度数据点信息
1.4.1 内部验证 项目 模型组（n＝60） 验证组（n＝15）
患者年龄（x±s）/岁 70.53±7.68 67.60±3.50
采用拟合优度检验和自举法对最终模型进行评价。
患者性别（男/女）/例次 a 33/27 10/5
其中，自举法可得到参数的中位数和 95% 置信区间 患者体重（x±s）/kg 68.25±12.48 66.58±7.06
每日给药剂量（x±s）/[mg/（kg·d）] 16.92±10.40 15.74±6.43
（confidence interval，CI），每个参数的 2.5%CI～97.5%CI
血药浓度（x±s）/（μg/mL） 12.53±8.67 12.17±6.27
[12]
应包括原始模型的估算参数 ，否则视为模型不宜 eGFR（x±s）/（mL/min） 86.59±20.24 85.11±29.27
Hcy（x±s）/（mmol/L） 15.39±9.40 18.41±8.74
使用。
TC（x±s）/（mmol/L） 3.69±1.10 3.68±0.65
1.4.2 外部验证 NIHSS评分（x±s）/分 8.60±7.71 10.22±7.16
采用拟合优度检验和预测误差检验对模型进行严 a：表中性别信息基于血药浓度数据点统计，故存在同一患
者的重复计数。
格的评估与验证。采用最终模型的 PPK 参数推算验证
40
组患者的稳态谷浓度，并与实测值比较、作图。通过计
算模型的平均相对误差（mean relative error，MRE）、平均 30
绝对误差（mean absolute error，MAE）、均方误差（mean （ μg/mL ） 20

square error，MSE）及 均 方 根 误 差（root mean square DV/
10
[13]
error，RMSE）来评价模型的预测效果 ，计算公式如下：
1 n 0
MRE＝ ∑ [（预测值－观察值）/观察值] ⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ 10 12 14 16 18
n i = 1
TAD/h
⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ （公式3） 图1 Lev血药浓度（DV）与TAD的散点图
1 n
MAE＝ ∑ （|预测值－观察值|） ⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ （公式4） 2.2 PPK模型的建立
n i = 1
1 n 本研究参照文献[9―11]，将基础模型的Vd设为固定
MSE＝ ∑ （预测值－观察值） ⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ （公式5）
2
n i = 1 值37 L，并采用非线性混合效应法对实际观察值进行拟
1 n 1
]
RMSE＝ ∑ （预测值－观察值） 2 2 ⋅⋅⋅⋅ （公式6） 合，得到表观清除率（apparent clearance，CL）的群体典型
[ n
i = 1
值为2.91 L/h，故所建立的基础模型为CL（L/h）＝2.91×
1.5 稳态谷浓度的参考范围
exp（ηCL ）；Vd （L）＝37（Fixed）。按照“1.3.1”项下方法，将
本研究基于最终建立的PPK模型，提取模型的群体
各协变量添加至基础模型中，考察目标函数的变化，具
预测值，计算95%CI并将其作为PSE群体的稳态谷浓度
体筛选过程见表2。
参考范围。本方法直接利用了模型输出的群体预测值，
表2 协变量筛选过程
避免了额外模拟步骤，同时确保了稳态谷浓度参考范围
纳入协变量 向前纳入过程（ΔOFV） 向后剔除过程（ΔOFV）
的科学性和可靠性。 初始OFV值 346.63 326.78
2 结果 CL-年龄 －1.08 －
CL-体重 －0.28 －
2.1 患者资料 CL-每日给药剂量 －4.06 a 9.24 b
本研究共纳入70例患者的75个稳态谷浓度监测数 CL-TC －0.02 －
CL-eGFR －5.48 a 13.93 b
据，患者年龄为60～88岁，给药剂量为500～3 000 mg/d。 CL-Hcy －9.77 a 9.77 b
根据“1.1”项下方法将患者按照 8∶2 的比例随机划分为 CL-NIHSS －0.01 －
a：P＜0.05；b：P＜0.01；－：该协变量在向前纳入过程中的P＞
模型组和验证组，其中 55 例患者的 60 个血药浓度数据
0.05，故未进入向后剔除过程。
用于 PPK 模型构建，15 例患者的 15 个血药浓度数据用
逐步筛选法的结果显示，eGFR、每日给药剂量和
于外部验证，具体数据点信息见表 1。模型内患者 Lev
Hcy对CL值有显著影响；将筛选出的协变量纳入模型，
血药浓度观察值[即因变量（dependent variable，DV）]与
采用非线性混合效应法，迭代拟合后得到 PSE 患者 Lev
末次服药后时间（time after dose，TAD）的散点图见图1。
的CL群体典型值为2.98 L/h。
由图 1 可知，大部分血药浓度点集中在 10～12 h 的时间
最 终 模 型 的 数 学 表 达 式 为 CL（L/h）＝2.98×
范围内；散点分布较为集中，未观察到明显的离散或异 DOS eGFR Hcy
0.296
（ ） ×（ ） ×（ 0.213
0.308
常点，表明稳态谷浓度在该时间范围内具有较高的稳 15.38 97.47 13.20 ） ×exp（ηCL ）；Vd
定性。 （L）＝37（Fixed）。上式中，DOS为每日给药剂量。

· 596 · China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 5 中国药房 2025年第36卷第5期