Page 93 - 《中国药房》2025年5期
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全球每年新发诊断的血管性癫痫病例约有80万例，                            本研究的排除标准为：（1）存在除脑卒中外引发癫
          其中约67%与脑卒中有关，脑卒中是成人继发癫痫的常                          痫的潜在因素，包括颅内肿瘤、脑血管炎、脑外科手术或
                [1]
          见病因 。脑卒中后癫痫（post-stroke epilepsy，PSE）可             头部外伤等；（2）恶性肿瘤患者；（3）严重心、肝、肾功能
          加重脑组织损伤，严重影响脑卒中预后，提高患者致死                           异常或伴有其他系统性疾病的患者。
          率。目前，除积极对因治疗脑卒中外，使用抗癫痫药物                               入选患者根据随机数法划分为模型组与验证组。
          是PSE最重要、最基本的控制手段。左乙拉西坦（leveti‐                     即使用SPSS软件生成一组随机数，每个随机数对应1个
          racetam，Lev）是第二代广谱抗癫痫药，广泛应用于各类                     研究对象，将所有研究对象按随机数大小排序，前 80%
                      [2]
          型的癫痫治疗 ，其不良反应发生率低，与抗凝药或抗血                          随机数对应的患者划入模型组，后20%划入验证组。模
          小板药物之间无明显相互作用，对血脂无明显影响，是                           型组用于构建模型，验证组用于评估模型的泛化能力。
                               [3]
          PSE的首选治疗药物之一 。Lev血药浓度异常（尤其是                        1.2 资料收集
          高血药浓度）可能导致嗜睡、头晕、行为异常等不良反
                                                                 本研究收集患者的以下资料：（1）人口统计学信息，
                                                [4]
          应，而低血药浓度则可能增加癫痫发作风险 。PSE 患
                                                             包括年龄、性别、体重；（2）生化指标，包括Lev血药浓度、
          者由于高龄、脑卒中等因素，更易出现血药浓度异常，从
                                                             估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，
          而影响脑卒中预后。然而，目前针对 PSE 群体的 Lev临
                                                             eGFR）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、同型半胱氨酸
          床研究仍存在显著空白：一方面，由于医学伦理及患者
                                                            （homocysteine，Hcy）；（3）临床评估结果，即美国国立卫
          依从性问题，缺乏真实世界的大规模临床研究数据，使
                                                             生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke
          得血药浓度、药物疗效、疾病进展及不良反应之间的复
                                                             scale，NIHSS）评分；（4）给药信息，即每日给药剂量、给
          杂关系尚未完全阐明；另一方面，尽管已有部分Lev群体
                                                             药时间、采血时间。
          药动学（population pharmacokinetics，PPK）研究，但这些
                                                             1.3 PPK模型的建立
                                                [5―6]
          研究主要集中在非脑卒中人群（如儿童群体） ，PSE患
                                                             1.3.1 基础模型的建立
          者群体使用Lev的PPK研究尚未见报道，而这一人群的
                                                                 本研究采用 Phoenix NLME 程序，利用非线性混合
          特殊性（如病理情况复杂、合并用药多等）使现有的研究
                                                             效应法进行药动学研究。个体间变异采用指数模型，该
          结果难以直接外推。了解Lev在PSE患者中的药动学特
                                                             模型可保证药动学参数值为正值（公式 1）；个体内变异
          征，是合理使用抗癫痫药物的关键步骤，也是降低癫痫
                                                             采用比例模型（公式2）。
          发生风险的重要措施。本研究利用治疗药物监测数据
                                                                 Pi＝P×exp（ηi ）⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ （公式1）
          建立 Lev 在 PSE 患者中的 PPK 模型，探究影响 Lev 在
                                                                 Ci＝C×（1+ε）⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ （公式2）
          PSE患者体内药动学参数的生理、病理因素，从而为PSE
                                                                 上述公式中，Pi为受试者的药动学参数值；P为PPK
          患者个体化治疗方案的制订提供参考。
                                                                                                2
          1 资料与方法                                            参数典型值；ηi为个体间变异，符合（0，ω）的正态分布；
                                                             Ci为浓度观察值；C 为模型预测值；ε 为个体内变异，符
          1.1 研究对象及纳排标准
                                                             合（0，σ）的正态分布。
                                                                   2
              回顾性收集 2022 年 1 月至 2024 年 5 月于河北省人
          民医院就诊并接受Lev血药浓度监测的PSE住院患者信                             由于未收集到患者吸收相血药浓度信息，不支持对
          息。本研究已通过河北省人民医院伦理委员会审批（批                           表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd ）进行
                                                                      [8]
          号：2024LW016）。                                      精确估算 ，故本研究选择已发表的生理状况近似的
              本研究的纳入标准为：（1）符合国际抗癫痫联盟最                        PPK研究   [9―11] 的Vd值作为固定参数值进行模型运算。
                          [7]
          新的癫痫诊断标准 ，经脑电图、颅脑计算机断层扫描技                          1.3.2 PPK模型协变量的筛选
          术（CT）或核磁共振确诊为癫痫及癫痫综合征者；（2）经                            应用向前纳入法将eGFR等协变量加入基础模型中
          头颅平扫CT或核磁共振检查确诊为脑卒中；（3）住院期                         以考察目标函数值（objective function value，OFV）的变
                                                                                   2
          间接受了Lev血药浓度监测，用药信息、生化资料完整；                         化情况，将ΔOFV＞3.84（χ 分布，df＝1，P＜0.05）的协变
         （4）连续使用Lev注射剂1周以上，采血时达稳态血药浓                         量保留在模型中；采用向后剔除法删除无显著影响的效
                                                                                   2
          度；（5）研究期间未接受透析、利尿等显著影响药物消除                         应因素，将ΔOFV＞6.63（χ 分布，df＝1，P＜0.01）的变量
          的治疗。                                               保留在模型中，得到最终模型。


          中国药房  2025年第36卷第5期                                                 China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 5    · 595 ·
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