Page 134 - 《中国药房》2025年4期

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1 Nrf2/GPX4信号通路概述 亡 。李镇等 研究证实，在Nrf2-Keap信号通路作用下
Nrf2属于亮氨酸拉链核转录因子家族，含有特定的 通过调整氧化-抗氧化平衡，升高超氧化物歧化酶（su‐
脱氧核糖核酸结合域，通过特异性与抗氧化反应元件或 peroxide dismutase，SOD）水平并降低丙二醛（malondial‐
电泳迁移率变动结合位点等顺式作用元件结合，调控一 dehyde，MDA）表达，改善老年胃癌前病变患者的临床症
系列抗氧化基因和解毒基因的转录。Nrf2 信号通路受 状，有效干预胃癌的进展路径。
靶基因开关感应器 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1（Kelch-like GPX4 是调节铁死亡的关键酶，且在肿瘤中呈高表
2+
ECH-associated protein-1，Keap1）的控制，在静息状态 达，抑制 GPX4 活性可使肿瘤细胞内脂质代谢和 Fe 水
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下，可与Nrf2结合成Keap1-Nrf2复合物而被失活 ；当氧 平异常升高，从而直接激活铁死亡途径，达到抑制肿瘤
化应激发生时，Nrf2 被激活，然后从复合物中释放并转 生长的目的 [13―14] 。SLC7A11 是 GPX4 上游调节因子，主
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移至细胞核中，与抗氧化反应元件结合，触发 GPX4、血 要参与 GSH 的合成，可协同 GPX4 发挥抗氧化作用 。
红素加氧酶 1（heme oxygenase-1，HO-1，又称 HMOX1） 有研究表明，下调SLC7A11活性可抑制GSH的合成，从
以 及 溶 质 载 体 家 族 7 成 员 11（solute carrier family 7 而降低GPX4活性以增加脂质过氧化，进而触发铁死亡，
member 11，SLC7A11，又称为 xCT）等一系列抗氧化酶 以达到干预肿瘤细胞增殖、转移、侵袭等生物学行为的
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的转录和表达 。 效果 。已有临床研究证实，乳腺癌患者体内 GPX4 和
GPX4 是一种含硒代半胱氨酸的抗氧化防御酶，是 酰基辅酶A合成酶长链家族成员4的表达是肿瘤细胞发
细胞铁死亡的关键调控因子。GPX4在铁死亡中的表达 生凋亡、自噬及脂质代谢等关键因子，可作为乳腺癌患
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和活性依赖于谷胱甘肽（glutathione，GSH）存在 。Nrf2 者新辅助化疗的潜在预测标志物 。
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通过下调其下游靶向蛋白 SLC7A11、GPX4 的表达，导 除直接参与铁死亡过程外，Nrf2/GPX4 信号通路还
致细胞内 GSH 含量减少或耗竭，从而抑制 GPX4 功能， 与其他信号通路相互作用，共同调控肿瘤的发生发展。
出现脂质过氧化堆积，触发铁死亡进而导致肿瘤细胞死 研究发现，Nrf2/GPX4信号通路协同蛋白激酶B/糖原合
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亡 。Nrf2/GPX4信号通路调控机制示意图见图1。 成酶激酶-3β信号通路，诱导细胞保护性自噬和铁死亡，
胱氨酸 谷氨酸 抑制谷胱甘肽S转移酶π蛋白以及调节E-钙黏蛋白，N-
System Xc-
钙黏蛋白的表达抑制上皮-间质转化，增加 PC3 前列腺
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胱氨酸 谷氨酸 Keap 1 Nrf2 癌细胞对多西他赛的耐药性 。此外，Nrf2/GPX4 信号
静息状态
Oxidative stress 通路与蛋白激酶R样内质网激酶相互作用，阻滞细胞周
半胱氨酸
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期于G2/M期，从而有效抑制鼻咽癌CNE1细胞增殖 。
Keap 1 Nrf2
GSH R-OH Nrf2/GPX4作用机制复杂，可通过调节脂质过氧化、
GPX4 激活
GSSH L-OOH ARE 铁代谢和抗氧化防御系统等途径促进铁死亡的发生，参
Nrf2
与肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭以及耐药等过程，在抗肿瘤
脂质过氧化物活性氧 方面发挥重要作用，有望成为肿瘤治疗中的潜在有效分
子靶点，为肿瘤的治疗提供新的策略。
Ferroptosis ↑↑
3 中药调控 Nrf2/GPX4 信号通路抗肿瘤的相关
GSSH：氧化型GSH；R-OH：脂质醇；L-OOH：脂质过氧化氢；Fer‐ 研究
roptosis：铁死亡；Oxidative stress：氧化应激；System Xc-：胱氨酸/谷氨 3.1 中药有效成分
酸反应转运系统；ARE：抗氧化反应元件。 3.1.1 黄酮类化合物
图1 Nrf2/GPX4信号通路调控机制图
银杏素是从银杏中提取的黄酮类化合物，研究发
2 Nrf2/GPX4信号通路在抗肿瘤中的作用 现，银杏素能通过下调 Nrf2、SLC7A11、GPX4 mRNA 和
2+
Nrf2是一种调节细胞抗氧化反应的核心蛋白，其表 蛋白的表达，增加 Fe 水平，来诱导卵巢癌 SKOV3 细胞
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达转录以及功能调控主要通过与 Keap1 结合活化而实 凋亡，进而发挥抗肿瘤作用 。木犀草素具有消炎、抗
现，Nrf2 的异常活化与肿瘤发生发展、炎性反应和氧化 肿瘤、抑菌、抗病毒等多种药理活性，将木犀草素作用于
应激等密切相关。Nrf2 信号通路参与了肿瘤细胞的增 人慢性髓系白血病阿霉素耐药细胞 K562/ADR 能降低
2+
殖、细胞周期调控等过程，通过失活 Nrf2 触发铁死亡和 GPX4和GSH含量，增加Fe 水平和活性氧（reactive oxy‐
脂质过氧化机制，实现对结肠癌 HCT-116 细胞、膀胱癌 gen species，ROS）含量，通过介导铁死亡途径抑制K562/
KU-19-19细胞等肿瘤细胞的抑制作用，促进肿瘤细胞凋 ADR细胞增殖，其机制可能为通过介导Nrf2/HO-1信号
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亡 [9―10] 。研究表明，下调 Nrf2/Keap1 通路表达可显著抑 通路实现 。此外，毛蕊异黄酮也能通过影响Nrf2/HO-
制口腔鳞癌WSU-HN30细胞的增殖和迁移，诱导细胞凋 1 途径促进人甲状腺癌 FTC-133 细胞铁死亡，从而发挥

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