Page 129 - 《中国药房》2024年20期

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数据表明，氟康唑的血浆浓度与剂量呈线性关系 。在 呈正相关。危重病、儿科人群、肥胖、潜在的药物相互作
肝移植受者中，cmin＞11 mg/L 被证明与良好的临床结局 用、中度肝损伤均会增加药物暴露不理想的风险，因此
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显著相关 。由于病理生理学的改变（如体液转移、低 有必要进行 TDM 以防止药物暴露不足、最大限度地提
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白蛋白血症、肝肾功能障碍、肾清除率增加、体外支持治 高疗效并防止获得性耐药 。棘白菌素类抗真菌药物
疗等），氟康唑在危重成年患者中存在明显的暴露不足， 的暴露量与毒性之间的关系还未得到明确。临床不良
加之 cmin与剂量呈显著、独立、正相关，这提示临床应进 事件以及实验室指标异常的发生率似乎不会因卡泊芬
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行TDM以优化氟康唑的给药剂量，防止耐药发生 。有 净血浆浓度的升高而增加。在一项针对婴儿患者的研
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研究观察到，在氟康唑每日总剂量高达 1 600 mg 时，会 究中，米卡芬净的暴露被证实与肝毒性、死亡无关 ，但
发生中枢神经系统性疾病、肝功能障碍、恶心、呕吐、皮 由于该研究样本量较小，故结论值得商榷。
疹等不良事件，但上述不良事件可在不停药的情况下逐 2.4 5-氟胞嘧啶
渐消退，且治疗持续时间与毒性反应之间暂未发现有明 关于5-氟胞嘧啶的cmin水平对临床结局的具体影响
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确关联性 。 尚不清楚，但监测5-氟胞嘧啶的血清浓度可能有助于降
低治疗相关血液学毒性的风险——有研究发现，接受5-
在泊沙康唑的相关研究中，并未观察到显著的暴
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露-应答关系 。然而，有研究表明，基于TDM的泊沙康 氟胞嘧啶与两性霉素 B 联合治疗的隐球菌性脑膜炎患
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唑给药有助于降低突破性IFD的发生率 。 者，其5-氟胞嘧啶血药浓度与骨髓抑制和肝毒性的发生
有关 。
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伊曲康唑的药物暴露量与其治疗应答密切相关。
2.5 复方磺胺甲噁唑
一项荟萃分析结果发现，中性粒细胞减少症患者的伊曲
复方磺胺甲噁唑浓度或剂量与治疗效果或毒性之
康唑血药浓度＞0.25 mg/L 可有效降低突破性感染的发
间的确切关系仍不清楚，但当TMP的cmax＞5 mg/L时，临
生率；当血药浓度＞0.5 mg/L时，伊曲康唑对真菌感染的
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床治愈率可达 85% 。药品说明书建议将 SMZ 的稳态
预防效果可能更佳，且血药浓度＜0.5 mg/L 与更高的突
cmax上限（200 μg/mL）作为毒性阈值，以防蓄积中毒。短
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破性感染可能性及死亡率相关 。在治疗组织胞浆菌
期过量服用TMP-SMZ可能出现食欲不振、神志不清、血
病时，伊曲康唑 cmin的升高与临床预后的改善呈显著正 液疾病等，长期过量服用则可能会引起骨髓抑制 。在
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相关，但cmin＞1.0 mg/L时可能导致肝毒性 。
高达75%的人类免疫缺陷病毒感染患者中，标准剂量方
对于艾沙康唑，由于其线性 PK 的特点和高达 99%
案即可导致严重不良事件发生，包含超敏反应、药物性
的生物利用度，使得该药在大多数情况下似乎不需要开 [36]
肝损伤、高钾血症和肾衰竭等 。产生较高血药浓度
展 TDM，临床试验数据也并未显示其暴露量与疗效或 （TMP的平均cmax为13.6 mg/L，SMZ为372 mg/L）的给药
安全性之间的关系，且美国FDA批准的药品说明书中记 方案与较高的毒性发生相关 。此外，不良反应的发生
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载，艾沙康唑 cmin的个体差异也低于其他三唑类抗真菌 与复方磺胺甲噁唑血浆水平（TMP＞8 mg/L）上升相
药物。但是有真实世界研究报告了艾沙康唑暴露量的 关 。SMZ活性代谢物羟胺化磺胺甲噁唑和N4-乙酰磺
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个体间和个体内差异分别为 41.5% 和 30.7%，且艾沙康 胺甲噁唑可能在磺胺类药物毒性效应中发挥作用 。
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唑的cmin与不良反应之间可能有正相关性 。 3 现代色谱分析技术与免疫分析技术在 TDM 中
2.2 多烯类抗真菌药物 的应用
尽管两性霉素 B 脂质体已在临床实践中使用了数 3.1 高效液相色谱法
十年，但临床研究尚未证实其浓度与疗效或毒性（如低 药物暴露量是 TDM 的基础指标，是优化药物治疗
钾血症和肾毒性）之间的相关性。两性霉素B脱氧胆酸 方案的物质基础。Welte等 建立了乙腈蛋白沉淀-固相
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盐相关的肾毒性已被证明与剂量和治疗持续时间相 萃取（solid phase extraction，SPE）纯化-高效液相色谱-紫
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关 ，根据TDM结果指导其剂量调整被证实能够有效降 外 检 测（high performance liquid chromatography-UV，
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低肾损伤的发生率 。两性霉素 B 的新剂型，如两性霉 HPLC-UV）的分析流程，以监测血浆、腹水、腹腔积液、
素 B 脂质复合物、两性霉素 B 脂质体、两性霉素 B 胶状 脑脊液样品中阿尼芬净和米卡芬净的浓度。该方法的
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分散体和两性霉素B微乳剂，仍然具有肾毒性 。一项 定量下限为0.01 mg/L，远低于先前已发表文献所述的范
两性霉素 B 脂质体在儿童患者中的 TDM 研究建议将 围（0.05～1.0 mg/L）。这种检测灵敏度的增加可归因于
cmax/MIC 范围为 25～50 作为疗效的预测因子，AUC＞ 上述研究应用SPE进行了样品纯化，使得色谱图信噪比
600 mg·h/L作为肾毒性的预测因子 。 明显改善。
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2.3 棘白菌素类抗真菌药物 3.2 液相色谱串联质谱法
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棘白菌素类抗真菌药物被证实其暴露量与疗效具 Fatiguso等 建立了唑类药物通用的液相色谱-串联
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有相关性 。临床试验发现，使用更高剂量卡泊芬净亚 质谱（liquid chromatography-tandem mass spectrometry，
组患者的疗效更好，并呈现出与剂量相关的应答反 LC-MS/MS）法。由于卡泊芬净和米卡芬净存在分子性
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应 。在侵袭性念珠菌病中，阿尼芬净的暴露量与疗效 质冲突，难以进行色谱条件优化，因此后续建立的方法

中国药房 2024年第35卷第20期 China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 20 · 2567 ·