Page 109 - 《中国药房》2024年17期
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          进展作一简要综述，以期为临床应用中药治疗哮喘提供                           反应 。然而也有研究显示，促进自噬可以调控炎症细
          新方向与新策略。                                           胞，减轻炎症反应。有学者通过观察屋尘螨诱导的哮喘
          1 自噬                                               小鼠模型发现，与正常对照组小鼠相比，哮喘小鼠脾细
              自噬通常由营养物质不足、细胞器受损、蛋白质结                         胞中泛素结合蛋白 p62 表达显著升高，而支气管肺泡液
          构异常或聚集，以及微生物感染等因素所引起，包括自                           中的中性粒细胞显著降低；经P140肽干预后，哮喘小鼠
          噬启动、自噬伸长、囊泡成熟、自噬体形成以及衰退循环                          脾细胞和中性粒细胞的自噬水平有所恢复，过敏性气道
                 [6]
                                                                          [16]
          5个步骤 。当机体处于营养缺乏或饥饿状态时，细胞内                          炎症有所减轻 。同样，也有学者在 ATG5 基因缺陷哮
          哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mammalian target of                喘模型小鼠中发现，肺组织自噬途径被破坏，导致中性
                                                                                                        [17]
          rapamycin 1，mTOR1）被抑制，UNC-51 样激酶 1（UNC-            粒细胞在气道内大量聚集，诱导了炎症反应的发生 。
          51-like kinase-1，ULK1）复合物被激活，从而启动自噬；                   由此可见，在哮喘模型中，自噬可以通过改善气道
          自噬相关基因（autophagy-related gene，ATG）13 蛋白、相          免疫炎症反应来缓解哮喘症状，其机制可能与发生自噬
          对分子质量大小为200 000的黏着斑激酶家族相互作用                        的细胞类型有关。
          蛋白、ATG101 蛋白与 ULK1 结合后，形成复合体，促进                    2.2 自噬影响气道重塑
          自噬前体形成，并在Ⅲ型磷脂酰肌醇-3-激酶（class Ⅲ                          气道重塑是哮喘的主要病理改变之一，与上皮细
          phosphatidylinositol 3-kinase，PI3KC3）的作用下形成自       胞-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）
          噬体；在 ATG7、ATG10 的作用下，自噬膜不断弯曲伸长                     和气道纤维化有关。EMT表现为上皮细胞标志物（如E-
          包裹自噬底物，形成双层膜的囊泡，即自噬小体                    [7―8] ；自  钙黏蛋白）的表达降低和间充质细胞标志物（如波形蛋
          噬小体与溶酶体融合，形成自噬溶酶体，进而降解底物，                          白）的表达增加，最终导致上皮细胞逐渐转化为间充质
                                                                                      [18]
                                     [9]
          完成自噬过程，维持细胞内稳态 。                                   细胞而失去上皮功能和特征 。研究发现，在给予磷脂
          2 自噬与哮喘                                            酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）抑制
              研究表明，细胞自噬与哮喘关系密切，且自噬对于                         剂处理后，哮喘模型小鼠可通过抑制自噬来抑制支气管
          哮喘的发展具有双重作用。自噬具有动态属性，并在哮                           上皮细胞中卵泡抑素样蛋白 1 诱导的 EMT 和气道重
                                                               [19]
          喘中处于失衡状态。生理状态下，当机体受到缺氧、氧                           塑 。抑制转化生长因子 β1 （transforming growth factor-
          化应激及炎症等刺激时，自噬途径将被激活，其通过分                           β1，TGF-β1 ）蛋白表达可以减轻哮喘发生进程中的炎症
                                                                                                   [20]
          解细胞质内受损的细胞器，帮助机体提供能量，并调节                           反应和纤维化重构，进而延缓哮喘气道重塑 。当哮喘
                        [10]
          正常呼吸道稳态 。病理条件下，细胞自噬过表达会诱                           模型大鼠血清中TGF-β1蛋白的表达显著下调时，支气管
                                            [11]
          导炎症反应，触发哮喘气道病理性改变 ；而自噬低表                           平滑肌细胞的自噬表达水平降低，气道重塑得到显著改
                                                               [21]
          达同样会引起哮喘气道免疫炎症反应、气道重塑以及气                           善 。然而，也有研究提出，慢性哮喘模型小鼠肺组织
                                                                                                    [22]
                  [12]
          道高反应 。                                             的低水平自噬，会加重哮喘的症状和气道重塑 。
          2.1 自噬调控气道免疫炎症反应                                   2.3 自噬调节气道高反应性
              气道慢性炎症是哮喘的基本特征，其特点为炎症细                             气道高反应性是指由各种刺激因子引起的气道平
          胞的增多与浸润。在哮喘的发展过程中，自噬可以通过                           滑肌收缩，从而导致气道变窄和气流受限，是哮喘重要
                                                                           [23]
                                                      [13]
          调节相关免疫细胞的抗原呈递功能来调控炎症反应 。                           的发病机制之一 。研究表明，抑制哮喘模型小鼠肺组
          研究显示，白细胞介素4（interleukin 4，IL-4）可以在体外               织的ATG5基因表达，诱导自噬途径受损，小鼠的气道高
                                                                                          [24]
          诱导哮喘模型小鼠肺组织中的 B 细胞发生自噬，促进 B                        反应性和肺部炎症都会得到改善 。还有研究发现，哮
          细胞的抗原呈递；而与未敲除自噬相关基因的哮喘模型                           喘模型小鼠使用自噬抑制剂氯喹后，其气道高反应性和
                                                                             [25]
          小鼠相比，敲除该基因的哮喘模型小鼠肺组织中，IL-4                         炎症反应明显减轻 。但也有研究表明，慢性哮喘小鼠
          介导的B细胞抗原呈递功能显著下降，活化的T细胞数                           模型中，自噬水平降低，会进一步加重哮喘气道高反
                                                                 [12]
          量 显 著 减 少 ，哮 喘 小 鼠 的 病 理 生 理 特 征 得 到 显 著           应性 。
              [14]
          改善 。                                                   综上，自噬在哮喘发展的各环节中发挥着重要作
              抑制自噬可以调控炎症小体，减轻炎症反应。研究                         用，调控自噬将会成为一种新的治疗哮喘的研究方向。
          表明，抑制自噬可以下调核苷酸结合结构域富含亮氨酸                           3 中药干预细胞自噬治疗哮喘的作用机制
          重复序列和 NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3                          3.1 中药活性成分
         （NOD-like  receptor  thermal  protein  domain  associated   3.1.1 黄酮类化合物
                                                                                                         [26]
          protein 3，NLRP3）炎症小体和半胱氨酸蛋白酶 1 的表                      木犀草素具有抗炎、保护神经等作用。Wang等 研
          达，降低促炎细胞因子IL-1β的表达水平，进而减轻炎症                        究发现，木犀草素可以抑制卵清蛋白（ovalbumin，OVA）


          中国药房  2024年第35卷第17期                                              China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 17    · 2159 ·
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