Page 84 - 《中国药房》2024年10期

Treg在炎症和免疫反应中具有相反作用，Th17细胞通可
IL-6 23 kDa
过分泌特异性炎症因子来促进慢性炎症和自身免疫的
p-STAT3 88 kDa
发生，而 Treg 则可通过抑制 Th17 的过度激活来抑制炎
[14]
STAT3 88 kDa 症反应并维持外周 Th17 和 Treg 的动态平衡 。此外，
Treg可通过维持FoxP3蛋白的稳定表达来抑制生理、病
β-actin 42 kDa
理性免疫反应，并可通过分泌 IL-10 来维持机体免疫耐
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ
[15]
Ⅰ：对照组；Ⅱ：模型组；Ⅲ：SAHA低剂量组；Ⅳ：SAHA中剂量组； 受，从而抑制自身免疫 。已有研究表明，通过促进
Ⅴ：SAHA高剂量组；Ⅵ：SAHA高剂量+重组IL-6组。 Treg 的功能稳定和抑炎因子 IL-10 的分泌，可有效减缓
图3 各组大鼠颌下腺组织中 IL-6/STAT3 信号通路相 [16]
SS 的进展 。可见，抑制 Th1、Th17 分化并促进 Treg 生
关蛋白表达的电泳图
成可能是抑制SS疾病发生发展的潜在策略。本研究结
表5 各组大鼠颌下腺组织中 IL-6/STAT3 信号通路相 果显示，与对照组比较，SS大鼠血清IFN-γ、IL-17水平和
关蛋白表达比较（x±s，n＝10） 外周血Th1、Th17比例均显著升高，IL-10水平和Treg比
组别 IL-6/β-actin p-STAT3/STAT3 例均显著降低，表明 SS 大鼠出现免疫失衡。经低、中、
对照组 0.53±0.08 0.39±0.07 高剂量 SAHA 干预后，大鼠血清 IFN-γ、IL-17 水平和外
模型组 1.15±0.13 a 0.92±0.09 a
SAHA低剂量组 0.93±0.10 b 0.75±0.08 b 周血Th1、Th17比例均显著降低，IL-10水平和Treg比例
SAHA中剂量组 0.78±0.09 bc 0.58±0.06 bc 均显著升高，且上述指标的改变均有剂量依赖性，表明
SAHA高剂量组 0.59±0.07 bcd 0.46±0.05 bcd
SAHA高剂量+重组IL-6组 1.03±0.10 e 0.87±0.09 e SAHA 可能通过改善免疫失衡来发挥对 SS 大鼠的改善
a：与对照组比较，P＜0.05；b：与模型组比较，P＜0.05；c：与SAHA 作用。
低剂量组比较，P＜0.05；d：与SAHA中剂量组比较，P＜0.05；e：与 IL-6作为一种重要的促炎性细胞因子，在慢性炎症
SAHA高剂量组比较，P＜0.05。
性疾病、自身免疫性疾病和恶性肿瘤中具有重要作用；
4 讨论 STAT3 是 IL-6 下游的主要信号因子，可通过磷酸化
SS是一种累及唾液腺、泪腺等外分泌腺并干扰上述 Tyr705残基而转位到细胞核中，活化的STAT3可与靶基
腺体免疫功能的慢性自身免疫性疾病，严重影响患者的 因的启动子区域结合，从而介导细胞因子信号转导并引
[1]
生活质量 。目前，SS的临床治疗以局部泪液和唾液替 发免疫反应 。此外，IL-6/STAT3 信号通路在 T 细胞分
[17]
代物、免疫抑制剂、全身促分泌剂为主，但临床疗效有 [18]
化中具有关键作用，如Lai等 研究指出，抑制该通路信
[11]
限，且有增加感染和恶性肿瘤发生的风险 。因此，挖
号转导可调节 Th17 和 Treg 的平衡，从而减轻溃疡性结
掘更安全、有效的治疗方法十分必要。
肠炎症的症状；抑制STAT3的磷酸化可抑制泪腺中Th17
研究指出，SAHA能通过DNA甲基化和组蛋白乙酰
相关基因和 IL-17 蛋白的表达，从而缓解持续性自身免
化等表观遗传修饰来影响染色质构象，从而影响多种基
[19]
疫性泪腺炎 ；此外，抑制IL-6、STAT3、IL-17的表达，减
因表达和蛋白结构，进而调节T淋巴细胞等免疫细胞的
少外周血和脾脏中Th1、Th17数量，增加Treg数量，可改
功能，现已被广泛用于肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾
[20]
善小鼠的唾液腺炎症和功能减退 。本研究结果显示，
病等多种疾病的治疗，如SAHA可通过下调Th17比例、
SS 大鼠颌下腺组织中 IL-6 蛋白的表达水平和 STAT3 蛋
上调 Treg 比例来调节 Th17/Treg 的平衡，从而减轻自身
[8]
免疫性关节炎的相关症状 ；可通过降低泪腺中促炎性 白的磷酸化水平均显著升高，表明IL-6/STAT3信号通路
被激活；经低、中、高剂量 SAHA 干预后，大鼠颌下腺组
细胞因子的表达，增加FoxP3的表达，调节Treg比例，从
[3]
而缓解干眼症 。本研究结果显示，经低、中、高剂量 织中 IL-6 蛋白的表达水平和 STAT3 蛋白的磷酸化水平
均显著降低，提示SAHA对免疫失衡的改善作用可能与
SAHA 干预后，SS 大鼠颌下腺组织病理损伤明显减轻，
抑制 IL-6/STAT3 信号通路有关。为进一步验证上述结
其病理评分、饮水量、脾脏指数均显著降低，唾液流量、
颌下腺指数均显著升高，且上述指标的改变均有剂量依 果，本研究联合高剂量SAHA和IL-6/STAT3信号通路激
赖性，表明 SAHA 能剂量依赖性地改善 SS 大鼠的相关 活剂重组 IL-6 进行干预，结果显示，高剂量 SAHA 对 SS
症状，减轻其颌下腺组织的病理损伤。 大鼠免疫失衡和颌下腺损伤的改善作用被重组 IL-6 蛋
SS的发病机制尚未完全阐明，其中T细胞介导的慢 白逆转，表明SAHA可通过抑制IL-6/STAT3信号通路来
性炎症反应和免疫系统平衡失调与该病的发生发展密 发挥对SS大鼠的免疫调节作用。
[12]
切相关 。研究表明，SS 患者外周血 Th1、Th17 比例和 综上所述，SAHA 可减轻 SS 大鼠的颌下腺损伤，调
血清IFN-γ、IL-17水平均显著升高，其中IFN-γ、IL-17分 节其免疫功能，这种作用可能与抑制IL-6/STAT3信号通
别为 Th1、Th17 的标志性细胞因子，主要存在于浸润的 路有关。本研究为 SS 的治疗药物研究提供了新的方
+
[13]
CD4 T 细胞中，参与 SS 的发生 。研究指出，Th17 和 向，但其具体机制及临床应用还需进一步探究。
· 1230 · China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 10 中国药房 2024年第35卷第10期