Page 135 - 《中国药房》2024年10期
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周围产生缺氧的微环境，促进缺氧诱导因子（hypoxia- 通过EGFR途径促进HIF-1/2α表达，进而导致HCC细胞
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inducible factor，HIF）表达，进而导致肿瘤患者对 TKI 耐 对厄洛替尼不敏感 。在Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信
药 [3―4] 。因此，靶向HIF以缓解肿瘤缺氧可能是克服TKI 号通路中，缺氧条件下 HIF-2α 的上调可以正向调节
耐药的可行方法。基于此，本文从代谢重编程、癌及癌 β-catenin 表达，进而直接上调增殖细胞核抗原的表达，
相关基因的异常表达、铁死亡等方面总结HIF介导HCC 从而增加 HCC 细胞对索拉非尼的耐药性 。在哺乳动
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对 TKI 耐药的作用机制，并归纳耐药应对策略，以期为 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白（mammalian target of rapamycin，
临床解决TKI耐药问题提供参考。 mTOR）信号通路中，缺氧条件下 HIF 的上调，可引起
1 HIF介导HCC对TKI耐药的作用机制 mTOR和p70核糖体S6激酶的表达下调，增加HCC细胞
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1.1 HIF介导的代谢重编程 的自噬，进而降低索拉非尼的疗效 。由此可知，在
在TKI治疗条件下，HCC细胞为对抗缺氧微环境而 HCC 细胞中 AMPK、MAPK、Wnt/β-catenin 等信号通路
改变代谢模式（即代谢重编程），从而促进细胞的增殖和 上的癌及癌相关基因异常表达与 HIF 介导的 TKI 耐药
生长，对 TKI 产生耐药性。在葡萄糖代谢中，糖酵解关 相关。
键酶——6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶 3（6- 1.3 HIF介导的铁死亡作用
phosphofructo-2-kinase/fructose-2，6-biphosphatase 3， 铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化的细胞死亡形
PFKFB3）的表达在索拉非尼治疗后有所升高，并在缺氧 式，不同于细胞凋亡、自噬等细胞死亡形式，此过程取决
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条件下显著升高，从而降低了 HCC 细胞对索拉非尼的 于细胞内铁和活性氧的积累 。相关研究表明，铁死亡
敏感性；而抑制 HIF-1α 则会克服 HCC 细胞中 PFKFB3 可能是缺氧相关疾病的治疗靶点，而且在缺氧条件下
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过表达所诱导的索拉非尼耐药 。泛素特异性肽酶 29 HIF 是介导实体瘤对铁死亡产生抵抗性的驱动性因
可对HIF-1α进行去泛素化处理，稳定HIF-1α蛋白活性， 素 。在索拉非尼耐药的 HCC 细胞中，脂肪酸合酶
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诱导 HCC 细胞的糖酵解转移，从而增强 HCC 细胞对索 （fatty acid synthase，FASN）与 HIF 的结合，可促进 HIF-
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拉非尼的耐药性 。相关研究发现，上调 HCC 细胞中 1α的核易位，同时稳定HIF-1α蛋白质结构，从而增加溶
HIF-1α 的表达，可诱导己糖激酶 2（hexokinase 2，HK2） 质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11，
和葡萄糖转运蛋白（glucose transporter type 1，GLUT-1） SLC7A11）的转录并抑制铁死亡，进而导致HCC细胞产
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表达增加，加速糖酵解，从而导致HCC细胞对索拉非尼 生耐药性 。Gao等 利用lncRNA测序，鉴定了一种与
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耐药 。除此之外，HIF-1α 的自噬降解在受到肾上腺素 铁死亡相关的 lncRNA，即 URB1-反义 RNA1（AS1），其
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能受体β2信号转导的负调控后，也可增加HK2、GLUT-1 在对索拉非尼耐药的 HCC 细胞中呈高表达；HIF-1α 可
等糖酵解酶的表达，从而导致 HCC 细胞的葡萄糖代谢 通过激活 URB1-AS1 的转录来抑制索拉非尼诱导的
重编程以及对索拉非尼的获得性耐药 。由此可知，TKI HCC细胞铁死亡。由此可知，HIF的稳定表达对HCC细
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治疗的HCC细胞在缺氧条件下被诱导从厌氧到有氧糖 胞的铁死亡起到了抑制作用，从而导致HCC细胞对TKI
酵解的转变主要受关键转录因子HIF的调节。 产生耐药性。
1.2 HIF介导的癌及癌相关基因的异常表达 1.4 HIF介导的其他机制
在 AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein ki‐ 表观遗传调节对于HIF诱导的TKI耐药也具有一定
nase，AMPK）信号通路中，AMPK 的下调会导致 HIF-1α 的作用。microRNA-16 通过 14-3-3η 蛋白的靶向干预，
的上调，并与骨髓细胞瘤癌基因 Myc 协同促进肿瘤发 抑制 HIF-1α 的降解，稳定 HIF-1α 蛋白活性，从而促进
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生，降低HCC细胞对索拉非尼的敏感性 。在丝裂原活 HCC细胞对索拉非尼产生耐药性 。
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化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信 此外，部分蛋白可通过作用于HIF来改变HCC细胞
号通路中，环氧合酶2/前列腺素E2轴通过激活MAPK信 对TKI的耐药性。例如，有研究发现索拉非尼或瑞戈非
号通路促进HIF-2α从细胞质转移至细胞核，升高血管内 尼可通过抑制Tat结合蛋白30（Tat-interacting protein 30，
皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和 TIP30），促进上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal
细胞周期蛋白 D1 的表达水平，激活转化生长因子 α/表 transition，EMT），从而导致 HCC 细胞对 TKI 耐药 。然
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皮生长因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）途 而 HIF-2α 的过表达则被证明可以下调 TIP30 并促进
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径，从而增强 HCC 细胞对索拉非尼的耐药性 。此外， EMT 。由此可知，抑制 HIF-2α 的表达可能会上调
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多形性腺瘤基因样蛋白2在缺氧条件下呈高表达，其可 TIP30 表达，抑制 EMT 过程，从而逆转 TKI 耐药。Bcl-2
中国药房 2024年第35卷第10期 China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 10 · 1281 ·
