Page 136 - 《中国药房》2024年10期
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[16]
          相互作用蛋白3（Bcl-2 interacting protein 3，BNIP3）是一        出与索拉非尼的协同抗肿瘤作用 。其他方面，同时靶
          种低氧调节蛋白，可在缺氧肿瘤区表达；HIF蛋白过表达                          向HIF-1α和HIF-2α两种亚型是一种耐药应对策略。例
                                                                                                   [33]
          导致了 BNIP3 启动子的甲基化依赖性沉默，从而恢复                         如，2-甲氧基雌二醇和索拉非尼的联合应用 。除此之
          BNIP3蛋白的表达，促进HCC细胞对索拉非尼的获得性                         外，利用药物新剂型与新技术以缓解肿瘤微环境的缺氧
              [21]
          耐药 。另外，HIF-1α 通过上调无 CAAX1 的 Ras 基因                  也是一种新兴策略，通过纳米载药技术靶向缺氧肿瘤微
                                                                                                       [36]
          促进 HCC 细胞的生长和转移，进而导致 HCC 细胞对索                       环境以缓解肿瘤缺氧，可有效克服TKI的耐药性 。
                     [22]
          拉非尼耐药 。除此之外，神经纤毛蛋白 1（neuropilin                     3 总结与展望
          1，NRP1）在缺氧条件下可被 HIF-1α 正向调节，并且                          逆转 TKI 耐药是 HCC 治疗研究的重要内容。HCC
          NRP1 可 通 过 调 节 自 噬 促 进 HCC 细 胞 对 仑 伐 替 尼            的常见特征之一是瘤内缺氧，HIF是主要调节因子，并在
              [23]
          耐药 。                                                TKI耐药过程中具有重要作用。HIF通过参与代谢重编
          2 基于缓解缺氧的耐药应对策略                                     程、癌及癌相关基因的异常表达、铁死亡抑制作用、表观
              上述研究的结果证实了缺氧条件下 HIF 的异常表                        遗传调节等多种机制，以调控 HCC 对 TKI 耐药的发展。
          达与 TKI 耐药之间的关系，表明 HIF 对 TKI 的治疗效果                   目前，HIF 已被公认为 HCC 治疗的潜在靶点，并且 HIF-
          有一定的影响。基于此，笔者查阅相关文献，综述基于                            1α/2α 是开发缺氧相关疾病靶向药物的主要靶点。TKI
          缓解缺氧的耐药应对策略（具体见表1）。                                 与HIF抑制剂或其他药物的治疗组合，通过直接或间接
              由表1可知，基于代谢重编程的耐药应对策略方面，                         靶向 HIF 以降低其表达水平，进而提高 TKI 的疗效。因
          使用 HIF/糖酵解轴抑制剂可以在改善 TKI 治疗效果方                       此，靶向 HIF 以改善肿瘤缺氧微环境有望成为 TKI 对
                                                       [24]
                                             [7]
          面显示出积极作用，如异黄酮染料木素 、辛伐他汀 、                           HCC耐药的应对策略。然而，TKI与HIF抑制剂等药物
                  [25]
          重楼皂苷 等。基于癌及癌相关基因的异常表达的耐                             的联合应用仍需多中心、大规模临床试验验证其有效性
          药应对策略方面，癌基因靶向抑制剂和TKI的联合应用                           和安全性。除此之外，在药物修饰和递送系统的设计方
          可能是一种潜在的治疗策略，如辣椒素和索拉非尼的联                            面，可重点研究已批准上市的药物，并基于缺氧靶向治
                [28]
          合应用 。此外，诱导细胞铁死亡也是一种有意义的治                            疗设计出更多安全、多功能的靶向治疗纳米粒，为 HCC
          疗策略。例如，FASN抑制剂奥利司他，在低剂量下表现                          提供更多的治疗选择。

                                          表1 基于缓解缺氧的TKI耐药应对策略
          分类            用药策略          细胞系/动物模型                  作用机制                                     参考文献
          基于代谢重编程的应对策略 异黄酮染料木素+索拉非尼   HCC-LM3、Bel-740细胞；BALB/c小鼠  抑制HIF-1α mRNA、GLUT-1、HK2表达和糖酵解，促进细胞凋亡   [7]
                        辛伐他汀+索拉非尼     HCC-LM3细胞；裸鼠皮下接种HCC-LM3或LM3-SR细胞 抑制HIF-1α表达、糖酵解、细胞增殖，促进细胞凋亡         [24]
                        重楼皂苷+索拉非尼     雌性小鼠皮下接种H22细胞             抑制HIF-1α mRNA和蛋白表达、乳酸水平、糖酵解、脂质合成          [25]
                        类黄酮原花青素 B 2+索拉非尼 HCC-LM3、SMMC-7721细胞；BALB/c小鼠皮下接种HCC- 抑制M2型丙酮酸激酶的表达和核易位、糖酵解以及M2型丙酮酸激酶/HIF-1α在细胞核中的  [26]
                                      LM3细胞                     共定位，促进细胞凋亡
                        二甲双胍+索拉非尼     MHCC97H细胞；BALB/c小鼠皮下接种MHCC97H细胞  抑制HIF-2α表达、细胞增殖、EMT，促进细胞凋亡         [27]
          基于癌及癌相关基因异常表 辣椒素+索拉非尼       HepG2、Huh-7细胞；无胸腺裸体-Foxn1（nu/nu）小鼠皮下接 促进AMPK活化、乙酰辅酶A羧化酶磷酸化以及细胞凋亡，抑制细胞增殖  [28]
          达的应对策略                      种HepG2、Huh-7细胞
                        HIF-2α抑制剂     HepG2、Huh7、SK-Hep-1细胞；SK-Hep-1原位肝癌小鼠模型 抑制HIF-2α表达和细胞侵袭，促进雄激素受体表达    [29]
                        PT-2385+索拉非尼
                        β-catenin抑制剂  Huh7、PLC/PRF/5细胞          抑制β-catenin靶基因Survivin、Cyclin D1、Axin2表达，糖酵解，线粒体呼吸；促进细胞凋亡  [30]
                        FH535+索拉非尼
          基于诱导细胞铁死亡的应对 奥利司他+索拉非尼      Huh7SR和7721SR细胞；雄性裸鼠皮下接种7721SR细胞  抑制HIF-1α、SLC7A11、FASN表达，促进脂质过氧化和细胞铁死亡  [16]
          策略            卡莫司汀+索拉非尼     HepG2细胞的索拉非尼耐药原位异种移植模型    抑制谷胱甘肽、活性氧水平，促进细胞铁死亡                      [31]
                        谷胱甘肽过氧化酶 4 抑制剂 SK-Hep1、HepG2、SNU449 细胞；杂合子 129-Gstz1 tm1Jmfc / 抑制核转录因子红系2相关因子2、谷胱甘肽过氧化酶4表达，促进细胞铁死亡  [32]
                        RSL3+索拉非尼     CNBC小鼠
          基于其他机制的应对策略   2-甲氧基雌二醇+索拉非尼  HepG2和Huh7细胞；BALB/c小鼠皮下接种Huh7细胞  抑制HIF-1α、HIF-2α蛋白的核易位和表达以及VEGF蛋白表达，促进细胞凋亡  [33]
                        褪黑激素+索拉非尼     Hep3B细胞                   抑制HIF-1α、BNIP3蛋白表达以及细胞保护性缺氧诱导的线粒体自噬       [34]
                        二甲双胍+瑞戈非尼     MHCC97H细胞；BALB/c小鼠皮下接种MHCC97H细胞  抑制HIF-2α、E-钙黏蛋白、N-钙黏蛋白表达和EMT，促进TIP30表达  [35]
                        Fe-Len/Adr@EGCG纳米粒  Hepa1-6-Luc原位肝癌模型小鼠  促进肿瘤血管正常化，抑制细胞程序性死亡-配体1表达                [36]
                        NanoMnSor纳米粒  HCA-1原位肝癌模型小鼠             抑制缺氧诱导的巨噬细胞肿瘤浸润，促进巨噬细胞向免疫刺激M1表型极化         [37]
                        PFH@LSLP纳米粒   BALB/c小鼠皮下接种H22细胞         抑制HIF-1α、趋化因子基质细胞衍生因子1表达，促进肿瘤和淋巴结中CD8 T细胞的浸润  [38]
                                                                                                +

          · 1282 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 10                            中国药房  2024年第35卷第10期
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