Page 134 - 《中国药房》2024年10期

·综述·

缺氧诱导因子介导肝细胞癌对酪氨酸激酶抑制剂耐药的机制及

应对策略
Δ

葛晓英 1， 2 ＊ ，郑 丹 ，江 雪 ，鲍蕾蕾 ，卞 俊 （1.江西中医药大学药学院，南昌 330004；2.海军军医
1， 3 #
1， 2
1， 2
1， 2
大学第三附属医院药剂科，上海 200438；3.海军军医大学第一附属医院药剂科，上海 200433）
中图分类号 R965 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）10-1280-05
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.10.23

摘 要 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用是肝细胞癌系统治疗的重要进展，但由于其持续的抗血管生成治疗会导致肿瘤缺氧增
加，加速缺氧微环境的发展，促进缺氧诱导因子（HIF）表达，进而导致肿瘤患者对TKI耐药。本文从代谢重编程、癌及癌相关基因
的异常表达、铁死亡等方面总结了HIF介导肝细胞癌对TKI耐药的作用机制，并归纳耐药应对策略，以期为临床解决TKI耐药问
题提供参考。结果发现，HIF/糖酵解轴抑制剂（如异黄酮染料木素、辛伐他汀等）可基于代谢重编程机制改善TKI耐药，癌基因靶
向抑制剂和TKI的联合应用（如辣椒素和索拉非尼联合）可基于癌及癌相关基因的异常表达机制改善TKI耐药，脂肪酸合酶抑制
剂（如奥利司他）可基于铁死亡机制改善TKI耐药。
关键词 肝细胞癌；酪氨酸激酶抑制剂；耐药；缺氧诱导因子

Mechanism and strategies of hypoxia-inducible factor-mediated resistance to tyrosine kinase inhibitors in

hepatocellular carcinoma
1， 2
1， 2
1， 2
1， 2
GE Xiaoying ，ZHENG Dan ，JIANG Xue ，BAO Leilei ，BIAN Jun （1. School of Pharmacy， Jiangxi
1， 3
University of Chinese Medicine， Nanchang 330004， China；2. Dept. of Pharmacy， the Third Affiliated Hospital
of Naval Medical University， Shanghai 200438， China；3. Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of
Naval Medical University， Shanghai 200433， China）
ABSTRACT The use of tyrosine kinase inhibitors （TKI） has been an important advance in the systemic treatment of
hepatocellular carcinoma， but their sustained anti-angiogenic therapy leads to increased tumor hypoxia， accelerates the development
of a hypoxic microenvironment and promotes the expressions of hypoxia-inducible factors （HIF）， thereby inducing drug resistance
of tumor patients to TKI. This paper summarizes the mechanism of action of HIF mediating TKI resistance in hepatocellular
carcinoma in aspects of metabolic reprogramming， abnormal expressions of cancer and cancer-associated genes， and ferroptosis，
and sorts resistance response strategies to provide reference for clinical solutions to TKI resistance issues. As results show， HIF/
glycolysis axis inhibitors （isoflavonoid genistein， simvastatin， etc.） can improve TKI resistance based on metabolic reprogramming
mechanism； oncogene-targeted inhibitors combined with TKI （the combination of capsaicin and sorafenib） can improve TKI
resistance based on abnormal expression of cancer and cancer-related genes； fatty acid synthase inhibitor （orlistat） can improve TKI
resistance based on ferroptosis mechanism.
KEYWORDS hepatocellular carcinoma； tyrosine kinase inhibitors； drug resistance； hypoxia-inducible factor

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常见的 tors，TKI）的应用是 HCC 系统治疗的重要进展，目前常
癌症之一。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibi‐ 用的TKI有索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼、瑞戈非尼和
[1]
阿帕替尼等 ，其能抑制多种激酶靶点，包括血管内皮生
Δ 基金项目 上海市科技计划项目（No.23ZR1478100）；海军军医
大学第三附属医院医疗质量安全改进项目 长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和血小板衍生生
＊ 第一作者 硕 士 研 究 生 。 研 究 方 向 ：药 理 学 。 E-mail：
长因子受体等，表现出抗血管生成活性并具有生存获
ge13758958781@126.com
[2]
益 。然而，持续的抗血管生成治疗会导致肿瘤血管的
# 通信作者 主任医师，硕士生导师。研究方向：医院药学、制剂
与质量控制。E-mail：bianjun411@163.com 供应不及肿瘤生长代谢需求，从而导致肿瘤细胞团内和

· 1280 · China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 10 中国药房 2024年第35卷第10期