Page 136 - 《中国药房》2023年23期

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于防治肺纤维化。Li等 研究发现，镰形棘豆总黄酮可 肺部炎症反应，抑制细胞焦亡，从而发挥抗肺纤维化作
使肺纤维化大鼠肺组织中 p-Smad 2/3 的蛋白表达水平 用。另有研究发现，黄芩苷能够降低 p-p65-NF-κB、
降低，Smad7的蛋白表达水平升高，胶原沉积减少，同时 NLRP3、caspase-1、ASC、Gasdermin D 蛋白（GSDMD）N
诱导细胞凋亡，减少 ECM 的沉积；此外，加入不同浓度 端片段、IL-1β、IL-18 的水平，升高 IκBα 的水平，抑制
的镰形棘豆总黄酮药物血清培养人胚肺成纤维细胞 NF-κB/NLRP3 的信号转导，发挥抗细胞焦亡的作用，进
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HFL-1亦可观察到相应的药效，其后续研究结果还发现 而抑制肺纤维化 。吕佳敏等 发现香草兰总黄酮能够
镰形棘豆总黄酮可使细胞骨架中的微丝和微管紊乱，减 降低 p62、ASC、caspase-1、GSDMD、NLRP3 的蛋白表达
少粗面内质网的数量，由此推测镰形棘豆总黄酮可能是 水平及 IL-1β、IL-18 的含量，升高苄氯素 1、人自噬相关
通过破坏粗面内质网的骨架来诱导细胞凋亡并影响 蛋白5的蛋白表达水平，由此推测香草兰总黄酮能够通
TGF-β/Samd 信号通路从而发挥抗肺纤维化的作用。 过激活自噬及抑制细胞焦亡来改善肺纤维化。由此可
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Hohmann等 建立了肺成纤维细胞的衰老模型，发现肺 知，柚皮素、黄芩苷、香草兰总黄酮等黄酮类成分能够通
纤维化患者的肺成纤维细胞比正常的肺成纤维细胞更 过降低 IL-1β、IL-18、NLRP3、caspase-1 的含量，从而抑
容易衰老，同时发现槲皮素能够促进凋亡相关因子配体 制细胞焦亡的发生，进而抑制肺纤维化。
重组蛋白的表达，并抑制AKT的激活，从而促进成纤维 2 结语
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细胞的凋亡，发挥抗肺纤维化的作用。Zhao等 发现黄 橘皮苷、黄芩苷、槲皮素、镰形棘豆总黄酮、黄芩总
芩苷能上调抗凋亡蛋白 B 淋巴细胞瘤 2（B-cell lym‐ 黄酮等黄酮类成分具有良好的抗肺纤维化活性，在

phoma-2，Bcl-2）的表达水平，下调促凋亡蛋白Bcl-2相关 BLM、二氧化硅诱导的动物肺纤维化模型与 TGF-β1、
X蛋白（Bcl-2 associated X，Bax）及凋亡过程中最主要的 BLM诱导的体外细胞肺纤维化模型中均发挥了良好的
终末剪切酶胱天蛋白酶 3（caspase-3）的表达水平，通过 抗肺纤维化作用。这些黄酮类成分可通过多种机制发
钙离子/钙调蛋白依赖激酶Ⅱ和 AKT 途径逆转 BLM 诱 挥抗肺纤维化作用，如毛蕊异黄酮可通过抑制 EMT 和
导的肺组织凋亡和肺纤维化。另有研究发现，毛蕊异黄 细胞凋亡来发挥抗肺纤维化作用；槲皮素既可以调节自
酮能够降低Bax、p62、MDA、天冬酰胺内肽酶的水平，提 噬，又可以调控细胞凋亡，进而发挥抗肺纤维化作用；异
甘草素、黄芪总黄酮等则可通过抑制 EMT，进而抑制
高 SOD、Nrf2、HO-1、Bcl-2、X 连锁凋亡抑制蛋白的水
ECM 的沉积来改善肺纤维化；而黄芩苷能通过抑制
平，抑制氧化应激，激活 Nrf2/HO-1 信号通路，降低肺组
EMT、细胞焦亡、细胞凋亡及激活自噬几种机制来发挥
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织中的细胞凋亡水平，从而发挥抗肺纤维化的作用 。
抗肺纤维化作用；阿尔泰金莲花总黄酮、甜橙黄酮、银杏
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Yuan 等 构建了二氧化硅诱导的人支气管上皮细胞
素等可分别通过抗炎、抑制成纤维细胞分化及抑制氧化
HBE模型，发现二氢槲皮素能够升高谷胱甘肽过氧化物
应激从而发挥抗肺纤维化的作用。
酶 4、GSH、铁蛋白重链 1 的水平，降低 Fe、ROS、MDA、
多种黄酮类成分均表现出显著的抗肺纤维化活性，
LC3 的水平，使用特异性铁死亡诱导剂时会逆转结果，
是开发抗肺纤维化药物的潜在资源。但是，黄酮类成分
推测其作用机制可能是通过抑制铁蛋白吞噬来抑制细
通常具有较大的分子量，大多数属于极性化合物，这可
胞凋亡，进而发挥抗肺纤维化的作用。由此可知，镰形
能导致其水溶性较高，从而降低口服后在血液中的有效
棘豆总黄酮、槲皮素能够诱导肺成纤维细胞的凋亡，而
浓度；且该类成分通常在体内通过肝脏代谢，这可能导
黄芩苷、毛蕊异黄酮、二氢槲皮素能够抑制细胞凋亡，进
致药物在通过肝脏时被代谢掉，降低其有效血药浓度。
而抑制肺纤维化。
为了克服这些瓶颈，未来的突破方向可以研究黄酮类成
1.7 抑制细胞焦亡
分的肠道吸收情况，观察其是否可以通过对肠道的影响
细胞焦亡是一种特殊的程序性细胞死亡方式，其主
来间接发挥药效，同时可以将其与药物载体相结合，从
要由 NLRP3 等炎症小体的活化及其下游效应因子 cas‐
而提高其生物利用度。
pase1 的激活介导。NLRP3 炎症小体被激活后产生 IL-
参考文献
1β和IL-18，引起细胞焦亡，并参与肺纤维化的发生发展
[ 1 ] 高玉菊，李留成，许亮，等. 中药活性成分抗肺纤维化及
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过程 。蒋怡芳等 研究发现，柚皮素能降低肺组织中
机 制 研 究 概 况 [J]. 中 医 药 临 床 杂 志 ，2018，30（2）：
炎症因子 IL-18 的水平，同时降低 NLRP3 相关蛋白 Asc 183-190.
型氨基酸转运蛋白 1（recombinant Asc type amino acid GAO Y J，LI L C，XU L，et al. Advances of active compo‐
transporter 1，ASC1）和caspase-1的mRNA及蛋白表达水 nents in traditional Chinese medicine for treating pulmo‐
平，表明柚皮素能通过抑制NLRP3炎症小体活化，减轻 nary fibrosis and the preventive mechanisms[J]. Clin J Tra‐

· 2942 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 23 中国药房 2023年第34卷第23期