Page 135 - 《中国药房》2023年23期
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浆与胞核内NF-κB的蛋白表达水平，抑制NF-κB p65的 制 TGF-β1/Smad3/AMPK 信号通路和 IκBα/NF-κB 信号
核转移，在体外细胞实验中也得出了相同的结果，由此 通路，促进氧化应激标志物核转录因子红系2相关因子
推测白杨素可能通过逆转Ⅱ型肺泡上皮细胞发生的 2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）、血红
EMT来发挥抗肺纤维化的作用。有研究表明，异甘草素 素加氧酶 1（heme oxygenase 1，HO-1）的表达，以抑制肺
可以降低调控 EMT 过程的重要转录因子蜗牛蛋白、扭 纤维化过程中的氧化应激。由此可知，荔枝核总黄酮、
曲蛋白、锌指蛋白及p-ERK/ERK的水平，由此推测异甘 地奥司明、银杏素、水飞蓟宾、橙皮苷等黄酮类成分能通
草素可能通过调节丝裂原活化蛋白激酶/ERK信号通路 过多通路抑制氧化应激，并降低 ROS、MDA 的含量，升
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来抑制 A549 细胞的 EMT 进程，进而改善肺纤维化 。 高SOD的水平，进而抑制肺纤维化。
另有研究表明，毛蕊异黄酮能够通过抑制 AKT/糖原合 1.5 影响自噬
酶激酶 3β/β-catenin 信号通路及微小 RNA-375/Yes 相关 自噬是一种进化保守的细胞自我保护机制，能够净
蛋白 1 信号通路抑制 EMT，进而抑制肺纤维化 [17―18] 。由 化生物体自身多余或受损的细胞器，这一过程有助于维
此可知，黄芪总黄酮、黄芩苷、白杨素、异甘草素、毛蕊异 持蛋白质代谢平衡及细胞内环境稳态。自噬缺陷在各
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黄酮等黄酮类成分可通过多通路、多靶点抑制 EMT，并 种纤维化疾病的发生发展中起着重要的作用 。有研
能降低 vimentin 的表达水平，升高 E-cadherin 的表达水 究发现，槲皮素能下调肺纤维化大鼠NOX4、p62蛋白表
平，进而抑制肺纤维化。 达水平，降低IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8的含量，由此推测
1.4 抑制氧化应激 槲皮素在减轻炎症反应的同时也能抑制NOX4-p62信号
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氧化应激是机体氧化物与抗氧化物之间失衡而造 通路，激活自噬，从而发挥抗肺纤维化的作用 。另有
成的应激状态。因为肺暴露于比其他组织相对更高的 报道称黄芩苷能促进 A549 细胞中微管相关蛋白 1 轻链
氧张力下，所以对氧化应激特别敏感。外源氧化剂和污 3B（microtubule-associated-protein light-chain-3B，LC3B）
染物如烟雾等会增加氧化产物，并激活炎性细胞产生自 Ⅰ型向Ⅱ型的转化，减少p62蛋白积累，同时升高自噬相
由基如活性氧（reactive oxygen species，ROS），当过量的 关基因 ATG3、ATG5、ATG7、ATG12 的表达水平；通过转
ROS 存在于组织或细胞中，可以诱发氧化应激，从而造 染 Ad-mCherry-GFP-LC3B 双荧光标记腺病毒来追踪自
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成不同程度的肺损伤 [19―20] 。李嘉斌等 研究发现，荔枝 噬过程，发现给予黄芩苷干预后，A549细胞红色和黄色
核总黄酮对BLM诱导的小鼠肺纤维化模型有显著的保 斑点数量增多，自噬能力被激活，表明黄芩苷能够提高
护作用，能明显提高超氧化物歧化酶（superoxide dis‐ TGF-β1诱导的 A549 细胞的自噬流水平，从而抑制肺纤
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mutase，SOD）活性，降低 MDA、ROS 水平，且可升高具 维化 。肺泡巨噬细胞（alveolar macrophages，AMs）是
有抑制肺纤维化活性的PPARγ的含量，从而通过减缓氧 肺组织中主要的先天免疫细胞，在肺纤维化修复和体内
化应激对肺部的损伤来发挥抗肺纤维化的作用。地奥 平衡中发挥着重要的作用，然而过度的AMs自噬会加重
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司明是一种存在于柑橘类和橄榄叶中的糖基化多酚类 肺纤维化的病程。白辉辉等 发现芹菜素能够减少AMs
黄酮，研究发现其能降低MDA水平，提高谷胱甘肽（glu‐ 自噬体数量，降低AMs中Toll样受体4（Toll-like receptors
tathione，GSH）、过氧化氢酶水平，进而抑制氧化应激过 4，TLR4）的表达水平，同时显著降低LC3Ⅱ/LC3Ⅰ，升高
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程，发挥抗肺纤维化的作用 。Ren 等 分别用 BLM 和 p62 蛋白表达水平，由此推测芹菜素的作用机制可能与
TGF-β1诱导建立肺纤维化体内、外模型，发现银杏素能 抑 制 TLR4-TNF 受 体 关 联 因 子 6（recombinant TNF
降低胶原纤维中的关键调节剂赖氨酰氧化酶样蛋白 2、 receptor-associated factor 6，TRAF6）激活，进而改善AMs
尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 4（recombinant 自噬过度有关。由此可知，槲皮素、黄芩苷能够通过降
nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4， 低p62的表达水平、促进LC3BⅠ向LC3BⅡ的转化来激
NOX4）的表达水平，减少 ROS 的产生，同时能升高 p- 活自噬，进而抑制肺纤维化；而芹菜素能够通过升高p62
AMPK 的蛋白表达水平，表明银杏素可能通过激活 的表达水平、减少自噬体的数量来抑制自噬，进而抑制
AMPK 信号通路来抑制肺成纤维细胞的活化和氧化应 肺纤维化。
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激，从而减少肺组织中ECM的沉积。任维鑫等 发现水 1.6 调控细胞凋亡
飞蓟宾能够通过上调人骨形态发生蛋白 9/骨成型蛋白 细胞凋亡是组织稳态发展和维持的重要生理过程。
受体 2/Smad 信号通路来降低 MDA 水平，提高 SOD、谷 研究发现，在肺纤维化患者中，肺泡上皮细胞易于凋亡，
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胱甘肽过氧化物酶水平及总抗氧化能力，从而抑制氧化 而成纤维细胞/肌成纤维细胞具有凋亡抵抗性 ，说明抑
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应激，进而减轻肺损伤。Zhou等 发现橙皮苷可通过抑 制肺泡上皮细胞的凋亡和促进成纤维细胞的凋亡有助
中国药房 2023年第34卷第23期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 23 · 2941 ·
