Page 92 - 《中国药房》2023年20期

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占比约 85% 。研究发现，晚期 NSCLC 病例中有 3%～ 1.3 信号检测方法
7% 的患者会发生 ALK 基因重排，大约 70% 的 ALK 重排 目前国际常用的ADEs信号检测方法是非均衡性测
患者会发生颅内转移，这也是晚期 NSCLC 死亡率高的 量法，也称比例失衡法。比例失衡法主要包括报告比值
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主要原因 。洛拉替尼（lorlatinib），又称劳拉替尼，是第 比（reporting odds ratio，ROR）法、比例报告比值法（pro‐
三代 NSCLC 治疗药物，对 ALK 和 c-ros 原癌基因 1 双重 portional reporting ratio，PRR）法、英国药品和保健品管
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受体酪氨酸激酶具有强抑制作用 。第一、二代的间变 理 局（Medicines and Healthcare Products Regulatory
性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）酪氨 Agency，MHRA）综合标准法（简称“MHRA 法”）和贝叶
酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）均为无环 斯可信区间递进神经网络法（Bayesian confidence propa‐
类、长链状化合物，而洛拉替尼采用了完全不同的小分 gation neural network，BCPNN）法等。由于 ROR 法与
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子大环酰胺结构。该结构的创新，使其能够克服更广泛 PRR 法灵敏度、特异度接近，生成的信号完全重合 ，因
的 ALK 抗性突变，包括 G1202R；且与早期的 TKI 相比， 此，本研究分别应用ROR法、MHRA法、BCPNN法对收
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洛拉替尼还具有良好的中枢神经系统渗透性 。美国 集到的有效ADEs报告进行信号检测。这3种方法均建
FDA 于 2015 年 10 月授予洛拉替尼罕用药认定；2017 年 立在四格表（表1）的基础上，其具体的测量指标、计算公
4 月又给其 NSCLC 突破性治疗药资格和优先审评的待 式、信号生成条件见表 2。ADEs 信号强弱的判断标准
遇，于 2018 年 11 月 2 日批准其上市，用于 ALK 阳性 见表3。
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NSCLC 的二线治疗 。2022 年 4 月，洛拉替尼在我国获 表1 比例失衡法四格表
批上市，适用于 ALK 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 药物 目标不良事件报告数 其他不良事件报告数 合计
目标药物 a b a+b
患者的治疗；之后，该药又被纳入我国《国家基本医疗保
其他药物 c d c+d
险、工伤保险和生育保险药品目录（2022 年）》。一般情 合计 a+c b+d N＝a+b+c+d
况下，药品进入医保目录后的第1年都伴随着销售额的 表2 3种信号检测方法的检测指标和计算公式
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快速增长 ；随着临床使用量的增加，其在上市后不良反 检测方法 检测指标 计算公式 信号生成满足条件
ROR法 ROR ROR＝ (a/c) ＝ ad 95%CI下限＞1；
应监测期发现的不良反应表现症状也越来越多。尽早 (b/d) bc
SE（lnROR）＝ 1 + 1 + 1 + 1 a≥3
识别相关的不良反应，更有利于通过合理监测、早期发 a b c d
95%CI＝e ln（ROR）±1.96SE（lnROR）
现 、及 时 干 预 等 手 段 使 药 物 不 良 事 件（adverse drug MHRA法 PRR PRR＝ a/(a + b) PRR≥2；
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events，ADEs）后果最小化，患者获益最大化 。本研究 2 c/(c + d) 2 a≥3；
(ad - bc)(a + b + c + d)
χ ＝
(a + b)´(c + d)´(a + c)´(b + d) χ ≥4
2
通过对美国FDA不良事件报告系统（FDA adverse event
BCPNN法 IC IC＝ log 2 a(a + b + c + d)/(a + c)(a + b) IC025＞0；
reporting system，FAERS）收集的数据进行处理，对洛拉 IC025＝e ln（IC）－1.96（ a + 1 + 1 + 1 0.5 a≥3
1
d ）
b
c
替尼产生的可疑ADEs信号进行挖掘、分析，旨在为国内 CI：置信区间；IC：信息成分。
临床安全使用洛拉替尼提供参考。 表3 3种信号检测方法的信号强弱判断标准
1 资料与方法 信号检测方法 判断标准 信号强度
ROR法 1＜ROR－1.96SE＜50 信号强度较弱
1.1 数据来源 50≤ROR－1.96SE＜1 000 信号强度中等
本研究资料来源于FAERS，收集2019年第1季度至 ROR－1.96SE≥1 000 信号强度较强
MHRA法 4＜χ ＜100 信号强度较弱
2
2022 年第 4 季度共 16 个季度的数据进行分析。以药物
2
100≤χ ＜1 000 信号强度中等
名称为lorlatinib/lorbrena和药物在不良反应中的角色为 χ ≥1 000 信号强度较强
2
BCPNN法 0＜IC025＜1.5 信号强度较弱
首要怀疑“PS（primary suspect）”在 FAERS 中进行检索，
1.5≤IC025＜3 信号强度中等
得到首要怀疑药物为洛拉替尼的报告。去除重复报告， IC025≥3 信号强度较强
得到总的ADEs报告数。 SE：标准误差。
1.2 数据处理 2 结果
采用《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for 2.1 ADEs报告的基本情况
Regulatory Activities，MedDRA）（25.0 版）中的不良反应 从FAERS数据库获得的数据经过处理后，共得到总
术语集的首选术语（preferred terms，PT）和首选系统器官 的 ADEs 报告 23 514 572 份，其中以洛拉替尼为首要怀
分 类（system organ class，SOC）对 ADEs 进 行 编 码 并 疑药物的 ADEs 报告 6 918 份。采用 ROR 法共检出 211
汉化。 个洛拉替尼 ADEs 信号，涉及 4 239 份报告；采用 MHRA

· 2514 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 20 中国药房 2023年第34卷第20期