Page 75 - 《中国药房》2023年19期
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表4 各组大鼠骨痂组织中 ALP、HIF-1α、VEGF 蛋白                     是成骨分化过程中晚期阶段的标志性物质，在成骨细胞
               表达水平比较（x±s，n＝6）                               中特异性表达，维持骨重建、吸收和矿化 。BMP-2 参
                                                                                                 [15]
          组别           ALP/GAPDH   HIF-1α/GAPDH  VEGF/GAPDH  与调节成骨细胞分化，是软骨和骨形成的主要诱导因
          Sham组         1.86±0.21   1.47±0.12   1.67±0.18    子 。CTX-Ⅰ是骨Ⅰ型胶原的降解产物，可作为骨吸收
                                                               [15]
          Model组        0.31±0.02 a  0.36±0.04 a  0.29±0.03 a        [15]
          Gal低剂量组       0.67±0.07 b  0.69±0.08 b  0.60±0.07 b  的标志物 。这提示，Gal可能是通过调节骨代谢，抑制
          Gal中剂量组       1.15±0.10 bc  1.08±0.10 bc  0.94±0.08 bc  去卵巢OP模型大鼠骨流失，促进骨折愈合，从而发挥抗
          Gal高剂量组       1.65±0.15 bcd  1.35±0.12 bcd  1.42±0.13 bcd  大鼠OP的作用。
          抑制剂组          0.72±0.09 e  0.53±0.05 e  0.37±0.04 e
                                                                 骨是一种高度血管化的组织，其广泛的血管和毛细
             a：与Sham组比较，P＜0.05；b：与Model组比较，P＜0.05；c：与Gal
                                                             血管网络，可为骨的形成和发育提供氧气和营养，血管
         低剂量组比较，P＜0.05；d：与Gal中剂量组比较，P＜0.05；e：与Gal高剂
                                                                                               [16]
         量组比较，P＜0.05。                                        生成在OP过程中起着至关重要的作用 。骨微环境中
          4 讨论                                               的血管生成是骨骼生长发育、骨折后修复和维持骨骼健
              OP是全身性代谢性骨病，随着年龄的增长，发病率                        康所必需的，OP 或骨质减少患者的血液供应量相对低
          在逐渐升高，尤其在绝经后的女性中表现得更加明显；                           于骨量正常的人，表明骨血液供应与骨矿物质密度高度
                                                                 [17]
          OP 与骨痂形成、骨生长减少、骨密度降低、生物力学强                         相关 。因此，激活骨微环境中的血管生成可能是预防
          度降低以及骨折愈合过程中细胞分化延迟有关                    [1―2] 。因   OP的重要策略。HIF1-α信号通路的激活增加了骨血管
          此，积极探索安全有效的促进骨折愈合的药物对临床治                           的形成，并参与了骨重塑；成骨细胞中HIF1-α基因的敲
          疗OP具有重要意义。本研究采用双侧卵巢切除手术构                           除导致骨血管化和成骨减少；成骨细胞中HIF1-α信号通
          建 OP 大鼠模型，对其进行研究发现，Model 组大鼠                       路的激活不仅可以抑制雌激素缺乏引起的骨质流失，还
          BMD、BV/TV、Tb.N、Tb.Th 均降低，股骨显微结构显著                  可以促进骨形成和血管生成             [18―19] 。VEGF 是 HIF1-α 的
          受损，最大负载显著下降，生物力学强度降低，与前人研                          下游基因，成骨细胞分化过程中 VEGF 的表达增加，可
                    [9]
          究结果一致 ，提示OP模型大鼠构建成功。                               促进血管生成、骨形成和重塑            [18―19] 。PECAM-1广泛分布
              黄酮类化合物作为一大类天然化合物，普遍存在于                         于血管内皮细胞中，主要参与血管形成等生理活动，可
                                                                                        [20]
                                                             作为评估血管形成的标记分子 。本研究发现，在 OP
          食物和植物中，并且可通过调节不同途径来影响 OP。
                                                             模型大鼠中PECAM-1、HIF-1α和VEGF蛋白表达降低，
          例如芦丁通过调节蛋白激酶 B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋
                                                             OP 模型大鼠的血管数量和血管面积也显著减少/减小；
                                    [11]
          白信号通路，抑制绝经后的 OP ；槲皮素通过 G 蛋白偶
                                                             Gal 可促进 PECAM-1、HIF-1α 和 VEGF 蛋白表达，增加
          联受体C族6成员A/AMP活化蛋白激酶/哺乳动物雷帕
                                                             血管数量和血管面积。而使用 HIF1-α/VEGF 信号通路
          霉素靶蛋白信号通路调节葡萄糖和脂质代谢来减轻小
                                                             抑制剂后，大鼠血管数量和血管面积减少，减弱了Gal对
                             [12]
          鼠睾丸切除术后的 OP 。Gal 是一种天然黄酮类化合
                                                             OP模型大鼠的骨折愈合促进作用。这提示，Gal可通过
          物，也是高良姜的主要活性成分，因其对骨骼相关疾病
                                                             HIF1-α/VEGF 信号通路调节骨代谢，改善 OP 模型大鼠
          显示出良好的药理活性而备受关注。Gal通过减弱NF-
                                                             骨密度，促进骨折愈合。
          κB受体激活蛋白配体活性，诱导Jun激酶和NF-κB途径
                                                                 综上所述，Gal 可调节骨代谢，改善 OP 模型大鼠骨
          的激活，进而防止破骨细胞前体和胶原蛋白诱导的关节
                                                             密度，促进骨折愈合；其作用机制可能与激活 HIF1-α/
                            [13]
          炎模型小鼠的骨破坏 。Gal可上调人羊膜间充质干细
                                                             VEGF 信号通路，促进血管生成有关。然而本研究尚存
          胞中早期成骨细胞特异性标志物（即 ALP、Runt 相关转
                                                             在不足之处，仅验证了Gal对HIF1-α/VEGF信号通路的
          录因子 2 蛋白、成骨细胞特异性转录因子 Osterix）以及
                                                             作用，未对其他靶点、途径进行验证，后续研究将会进一
          晚期成骨细胞特异性标志物（Ⅰ型胶原α1链蛋白、骨桥
                                                             步明确Gal在OP中的作用机制。
          蛋白和OCN）的mRNA和蛋白表达，促进人羊膜间充质
                          [14]
          干细胞的成骨分化 。Gal通过激活富含脯氨酸/精氨酸                         参考文献
          的亮氨酸末端重复蛋白，在体内外显著改善骨关节炎的                           [ 1 ]  ASPRAY  T  J，HILL  T  R.  Osteoporosis  and  the  ageing
                                                                  skeleton[J]. Subcell Biochem，2019，91：453-476.
                     [6]
              [4]
          进展 。Li 等 研究还表明，Gal 可通过调节胞外信号调
                                                             [ 2 ]  JOHNSTON  C  B，DAGAR  M.  Osteoporosis  in  older
          节激酶和 NF-κB 途径，抑制破骨形成来抑制 OP。但目
                                                                  adults[J]. Med Clin North Am，2020，104（5）：873-884.
          前 Gal 对 OP 模型大鼠骨折愈合的影响尚不清楚。本研
                                                             [ 3 ]  王晓晴，孙允红，赵方舒，等 . 高良姜素的药理作用及机
          究发现，Gal 可减轻 OP 模型大鼠股骨显微结构损伤，提
                                                                  制研究进展[J].中药药理与临床，2023，2023（1）：1-18.
          高骨密度，增加最大负载，改善骨生物力学性能，升高血                               WANG X Q，SUN Y H，ZHAO F S，et al.Research pro-
          清中 OCN 和 BMP-2 含量，上调 ALP 蛋白表达，并降低                       gress  on  mechanism  and  pharmacological  activities  of
          CTX-Ⅰ含量。ALP可在一定程度上反映细胞矿化及成                              galangin[J]. Pharmacol Clin Chin Mate Med，2023，2023
                      [14]
          骨分化的能力 。OCN是骨中最丰富的非胶原蛋白，也                              （1）：1-18.
          中国药房  2023年第34卷第19期                                              China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 19    · 2369 ·
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