Page 136 - 《中国药房》2023年13期
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合用丙磺舒后，可使美罗培南 t1/2延长，血浆蛋白结合率                        中的 3 倍以上。脑膜炎患者 CSF 中美罗培南浓度随着
              [1]
          降低 。美罗培南主要通过肾小球滤过经肾脏排泄，                             CSF 中蛋白水平的升高而升高，当 CSF 中蛋白水平为 6
          54%～79% 药物以原型从尿液中排出，19%～27% 以失                      g/L 时，CSF 中美罗培南浓度为血浆中的 40%。临床研
          活的代谢物形式排出，其在成人中的稳态表观分布容积                            究表明，延长输注时间可提高血浆中药物浓度，但会降
         （Vd ）为 12.5～20.7 L，表明其组织穿透力较好，可分布于                   低 CSF 中药物浓度，因此，对于脑膜炎患者应避免增加
                                                                      [7]
          各组织中    [4，6] 。美罗培南在肺泡中的浓度较高，约为血浆                   输注时间 。目前治疗脑室炎和脑膜炎的指南不建议在
                           [7]
          中药物浓度的61.8% 。正常情况下，美罗培南在脑组织                         CSF 中进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，
                                                                                               [15]
                                                                   [14]
          中的分布较少，而在脑室炎患者中，随着蛋白质水平增                            TDM） 。为使治疗剂量最佳，Konig等 提供了一个根
          加，美罗培南在脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中浓度              据患者的估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtra‐
                                     [8]
          也可达血浆中药物浓度的 40% 。因此，明确美罗培南                          tion rate，eGFR）以及CSF中蛋白水平调整美罗培南用量
          在各个组织中的分布特点，可为其剂量优化和个体化给                            的剂量图，CSF 中蛋白水平和 eGFR 之间的交点即为美
          药方案制定提供参考。                                          罗培南的每日估计用药剂量（g/d或mg/h）。
          2.1 美罗培南的血液分布                                       2.4 其他
              在健康志愿者中美罗培南的cf为总血浆药物浓度的                             动物研究结果显示，美罗培南广泛分布于多数器
          98%，由于危重症患者病理生理的改变，美罗培南的cf降                         官，其在血液、尿液中的浓度相对较高，在肝、肺、皮肤、
          低为 62%，且总血浆药物浓度与 cf之间存在显著相关性                        子宫、卵巢、直肠、前列腺、甲状腺、气管和淋巴结中也有
                                                                                               [16]
         （r=0.37，P=0.045），当总血浆药物浓度每增加1 mg/L时，                 分布，但药物浓度约为血浆浓度的一半 。临床研究表
                      [9]
          cf就增加0.5% 。因此，对于危重症患者，应增加美罗培                        明，健康志愿者注射1 h后，皮肤炎症渗出物、胰液、前列
          南给药剂量或（和）延长输注时间，使其cf达到有效抗菌                          腺中均能检出美罗培南，其浓度分别为总血浆药物浓度
                                                                                    [17]
                           [10]
          浓度。Contejean 等 通过蒙特卡洛模拟发现，MIC＜                      的111%、6%和16.6%左右 。
          0.25 mg/L的患者，选择美罗培南1～2 g，q8 h短时间（30 或               3 特殊人群中美罗培南的用药调整方案
          60 min）输注的达标率（probability of target attainment，         美罗培南具有线性动力学特征，进入人体后分布于
          PTA）＞90%，能 够 实 现 抗 菌 药 物 治 疗 的 理 想 目 标 ；            各组织和体液中，从而达到有效浓度，但根据感染程度
          MIC＞0.25 mg/L的患者，选择美罗培南1～2 g，q24 h持                 的不同，个体间也会存在差异。因此，临床应根据患者
          续输注可使 PTA=100%。因此，对于血液系统恶性肿瘤                        特殊的生理病理状态制定个体化给药方案，现笔者对特
          危重症患者，选择美罗培南6 g，q24 h持续输注，能够实                       殊人群中美罗培南的用药调整方案进行阐述。
          现抗菌药物治疗的理想目标。                                       3.1 儿童患者
          2.2 美罗培南的肺组织分布                                          在新生儿及12岁以下儿童患者中，年龄和肌酐清除
              美罗培南可渗透到肺泡上皮细胞表面衬液（epithe‐                      率是影响美罗培南PK变异的最重要协变量。婴幼儿肾
          lial lining fluid，ELF），健康志愿者接受美罗培南2 g静脉             功能尚不完全，肌酐清除率比成人平均低30%～40%，t1/2
          滴注后，以支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage                延长至1.7 h。Ganguly等 建议对于出生日龄小于14 d
                                                                                   [18]
          fluid，BAL）代表 ELF，测得其中美罗培南浓度为血浆中                     的患儿，美罗培南的剂量应调整为 20 mg/kg，q12 h；出
          的 63%。当特殊人群患者的肺部组织发生病理生理改                           生日龄大于 14 d 的患儿，美罗培南剂量应调整为 30
          变时，美罗培南以标准剂量给药后，患者肺部组织的药                            mg/kg，q8 h；临床状态稳定且出生月龄大于 3 个月的儿
          物浓度将无法达到有效杀菌浓度，如肺移植患者BAL中                           童，美罗培南的标准给药方案为 10～40 mg/kg，q8 h，静
                                        [7]
          美罗培南浓度仅为血浆中的 34.2% 。根据动物实验与                         脉滴注0.5 h。Rapp等 研究表明，除严重肾功能衰竭的
                                                                                [19]
          临床试验结果可知，可以通过增加美罗培南的给药剂量                            患儿外，对于MIC＞4 mg/kg的细菌感染，美罗培南60或
          来提高肺部组织中美罗培南的药物浓度                   [11―12] 。相关动    120 mg/（kg·d）的持续输注，是达到 50%、100%fT＞MIC
          物实验证实，高剂量（500 mg/kg，模拟人体6 g/d）美罗培                   目标的最佳给药方案。因此，危重症儿童应在临床医师
          南比正常剂量（150 mg/kg，模拟人体 3 g/d）治疗肺炎疗                   的指导下增加给药剂量至 60～120 mg/（kg·d），同时延
                                                    [12]
                                   [11]
          效更好，且安全性无明显差异 。Benítez-Cano等 研究                     长给药时间。
          发现，患者（美罗培南初始负荷剂量为2 g）按1 g，q8 h或                     3.2 老年患者
          2 g，q8 h持续输注后，血浆和ELF中美罗培南浓度增加，                          老年患者各功能脏器衰竭、肾功能降低、肌酐清除
          且当给药方案调整到 6 g/d 时，可杀灭所有敏感分离株                        率下降，美罗培南 t1/2明显延长，为成年患者的 2.6 倍，Vd
         （MIC＜2 mg/L）。                                        也增大1倍，这说明老年患者的美罗培南PK特点与健康
          2.3 美罗培南的脑组织分布                                      年轻受试者有很大的不同。临床上常根据肌酐清除率
              Hosmann等 研究发现，12例蛛网膜下腔出血患者                      来制定给药方案 ，当肌酐清除率水平为10～25 mL/min
                        [13]
                                                                            [20]
          脑组织中美罗培南浓度为血浆中的（11±6）%，为 CSF                        时，美罗培南推荐剂量为 0.5 g，q12 h；当肌酐清除率水

          · 1662 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 13                            中国药房  2023年第34卷第13期
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