Page 136 - 《中国药房》2023年9期

表2 不同基因多态性对非诺贝特疗效的影响 细胞中很容易被吸收，并快速通过尿苷二磷酸葡萄糖醛
基因 位点 对疗效的影响 参考文献 酸转移酶发生葡萄糖醛酸化，是第一种在不影响脂溶性
APOA5 rs3135506 降低TG、HDL-C水平 [28] 营养物质吸收的情况下抑制肠道摄入膳食和胆汁胆固
APOA4 rs5104 降低TG水平 [28]
[39]
APOC3 rs4520、rs5128 降低TG水平 [28] 醇的降脂药物 。依折麦布主要与肠道上皮细胞刷状
APOC3 rs2854117 升高TG水平 [28] 缘膜的 NPC1 样细胞内胆固醇转运蛋白 1（NPC1-like
APOB rs676210 降低TG水平 [29]
ABCA1 rs2230808、rs2230806 升高HDL-C水平 [30] intracellular cholesterol transporter 1，NPC1L1）高 度 结
ABCA1 rs2297404、rs2578575、rs4149272、rs2066714 无影响 [30] 合，可直接抑制肠道对来自饮食（外源性）和胆道（内源
SCARB1 _G2S 降低 TG水平 [31] 性）的胆固醇吸收 。但是由于相关参考文献没有提供
[40]
CYP7A1 rs3808607 降低TG水平，升高HDL-C水平 [32]
CYP7A1 rs11786580 升高HDL-C水平 [32] 安全性方面的数据，所以下面主要介绍基因检测在依折
麦布疗效方面的应用。
LDL-C、中密度脂蛋白胆固醇、Lp（a）水平，升高 HDL-C
Lou 等 研究发现，中国汉族人群 NPC1L1 多态性
[41]
水平来调节脂蛋白谱 。迄今为止，烟酸比其他降脂药
[33]
的发生率存在显著的遗传变异，其 NPC1L1 多态性的频
物更能升高 HDL-C 水平，是治疗低 HDL-C 水平患者的
率与日本人群相当，但与白种人群、非裔美国人群和西
[34]
最有效药物 。但是，烟酸具有严重的副作用，一般作
[42]
班牙裔人群完全不同。Zsíros等 研究表明，NPCIL1基
为缓释化合物以增强耐受性。由于相关参考文献缺少
因的 c.-133A＞G 多态性可升高高脂血症患者经依折麦
安全性方面的数据，所以下面主要介绍基因检测在烟酸
布单药治疗后的 APOA-I 水平，这提示 NPC1L1 基因的
疗效方面的应用。
c.-133A＞G 多态性可改变依折麦布对高密度脂蛋白颗
[35]
Tuteja等 研究发现，HCAR2基因多态性rs2454727 [43]
粒结构和功能的影响。此外，Pisciotta等 研究发现，在
主要等位基因的纯合子携带者使用烟酸的Lp（a）水平降
对他汀类药物不耐受的高脂血症患者中，NPC1L1 的
低更显著，但未发现 HCAR2 的编码变体与烟酸治疗后
c.816C＞G多态性G等位基因患者对依折麦布具有高反
血浆中 LDL-C、HDL-C 或 TG 的变化存在关联。Zhang
[44]
应性，可促进患者 LDL-C 水平降低。Berthold 等 研
[36]
等 研究表明，烟酸通过ABCA1基因的DR4依赖性转录 究显示，固醇调节元件结合转录因子（sterol regulatory
和增加 APOA-I 的脂质化来刺激磷脂和胆固醇外流，进 element binding transcription factors，SREBPs）是调节脂
而增加 HDL 在肝脏中的早期合成。此外，Hu 等 首次 质代谢的转录因子，虽然SREBP-1基因的G952G多态性
[37]
报道了缓释烟酸可以降低中国血脂异常患者的肝脏脂 与胆固醇的合成或吸收无关，但其 CC 型与依折麦布治
肪含量，DGAT2 rs3060 或 rs101988116 变异等位基因与 疗后胆固醇吸收抑制增加有关，这表明SREBP-1可能是
烟酸治疗后较小的肝脏脂肪变化有关，其可通过药效学 依折麦布发挥作用的重要靶点。Kawamura 等 研究发
[45]
影响肝脏 TG 对烟酸的反应，但这一结果可能会被研究 现，1例LDL-C水平较高的女性急性心肌梗死患者在接
[38]
期间患者体质量的变化所混淆。Hu 等 研究表明， 受他汀类药物治疗后LDL-C水平无明显下降，经基因检
DGAT1 rs7003945多态性不会显著影响中国血脂异常患 测显示，其 ABCG8 基因存在错义突变（c.1256T＞A）和
者对烟酸的脂质反应，且DGAT2 rs3060的受试者仅在相 剪接位点突变（c.694+5G＞C），因此其被诊断患有谷固
同研究中显示LDL-C水平降低。 醇血症，但使用依折麦布后患者 LDL-C 水平大幅度降
[46]
基于上述研究可知，烟酸的治疗效果受不同基因多 低 。由此可知，患有谷固醇血症的患者应首选服用依
态性的影响而变化，HCAR2 和 DGAT2 基因多态性对烟 折麦布，若 LDL-C 水平非常高，则考虑联合使用他汀类
酸的疗效产生了重要影响，可通过基因检测了解烟酸治 药物或PCSK9抑制剂。
疗反应的遗传变异，从而指导不同患者用药。不同基因 基于上述研究可知，依折麦布通过抑制胆固醇吸
多态性对烟酸疗效的影响见表3。 收 ，升 高 APOA-I 水 平 分 别 诱 导 LDL-C 水 平 降 低 和
表3 不同基因多态性对烟酸疗效的影响 HDL-C水平升高，并且对他汀类药物不耐受或耐受低的
基因 位点 对疗效的影响 参考文献 高脂血症患者具有良好的治疗效果。不同基因多态性
HCAR2 rs2454727 降低Lp（a）水平 [35] 对依折麦布疗效的影响见表4。
ABCA1 DR4 升高HDL-C水平 [36] 表4 不同基因多态性对依折麦布疗效的影响
DGAT2 rs3060、rs101988116 降低TG水平 [37]
DGAT2 rs3060 降低LDL-C水平 [38] 基因 位点 对疗效的影响 参考文献
DGAT1 rs7003945 无影响 [38] NPC1L1 c.-133A＞G 升高HDL-C水平 [42]
NPC1L1 c.816C＞G 降低LDL-C水平 [43]
2.4 依折麦布 SREBP-1 G952G CC 降低TC水平 [44]
依折麦布是胆固醇吸收抑制剂的代表性药物，在肠 ABCG8 c.1256T＞A、c.694+5G＞C 降低LDL-C水平 [45]

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