Page 136 - 《中国药房》2023年5期
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疗低限。因此，笔者建议针对烧伤患者应缩短利奈唑胺                            议，儿童患者维持AUC0-24 h/MIC≥95，有利于获取最佳疗
                                                                                      [48]
          的给药间隔来提高治疗效率。                                       效和防止耐药菌产生。Li等 对112名0～12岁的革兰
          3.2 肾功能不全患者的PPK研究                                   氏 阳 性 菌 感 染 患 儿 进 行 了 前 瞻 性 PPK 研 究 ，使 用
                    [40]
              Tsuji等 采用NONMEM对肾功能不全患者进行利                      NONMEM软件建立了儿童利奈唑胺的PPK模型。结果
          奈唑胺 PPK 分析。结果发现，患者体质量、肾小球滤过                         发现，体质量与肾小球滤过率均是利奈唑胺清除率的协
          率、血红蛋白和丙氨酸转氨酶是影响利奈唑胺清除率的                            变量。研究团队表示，在儿童患者中，对于MIC≥2 mg/L
          协变量，体质量是影响表观分布容积的协变量。利奈唑                            的细菌，利奈唑胺通用剂量30 mg/kg，q24 h无法达到良
          胺在肾功能不全患者体内血药浓度显著增加，从而提升                            好的疗效，因此推荐其剂量为 35～45 mg/kg，q24 h 或者
          发生不良反应的风险。但同样也有研究者表示，对于肾                            20 mg/kg，q8 h。
                                                 [41]
          功能不全患者，无需调整利奈唑胺的通用剂量 。                              4 利奈唑胺个体化给药方案优化研究
          3.3 肝功能不全患者的PPK研究                                       在精准医疗时代，计算机模拟技术已被应用于多个
              相关研究发现，与未使用利奈唑胺的患者相比，肝                          医学方面，包括药物临床应用研究。PPK可定量考察生
                                                       [42]
          功能不全患者更容易出现血小板减少等不良反应 。                             理、病理等因素对PK参数的影响，同时可获得群体中具
                 [43]
          Zhang等 使用45名肝功能不全患者的163个血样构建                        有显著意义的个体间变异和残差变异，从而获得患者的
                                                                                            [49]
          了利奈唑胺PPK模型。结果发现，利奈唑胺清除率的协                           PK 参数，进而调整个体化给药方案 。目前，临床上常
          变量为凝血酶原活性和肌酐清除率，其在肝功能不全患                            应用 TDM 来测定患者血药浓度，再通过计算机技术如
          者中的清除率相较于健康志愿者显著降低，且可能出现                            蒙特卡罗法模拟和 PPK 软件来估算患者的 PK 参数，从
                                                                                  [50]
          不良反应。因此，该团队推荐将肝功能不全患者利奈唑                            而调整患者的给药剂量 。
                                                                        [14]
          胺的给药剂量降低至300 mg，q12 h。                                  Zhou 等 使用 NONMEM 和 R 软件对从 126 例使
          3.4 肥胖患者的PPK研究                                      用利奈唑胺治疗的耐药结核患者中采集的 355 份血样
              由于肥胖患者脂肪含量高于正常人群，因此利奈唑                          进行 PPK分析和剂量模拟，并将AUC/MIC＞119和css≤2
          胺在肥胖患者中的PK会由于其极高的水溶性而产生影                            mg/L分别作为有效性和安全性目标，以制定基于累积反
                   [44]
          响。Xie等 使用蒙特卡罗法拟评估利奈唑胺在肥胖患                           应分数≥90%的最佳给药方案。结果显示，体质量＜50
          者静脉给药时的 PPK，结果发现，利奈唑胺在肥胖患者                          kg 和≥50 kg 的患者的最佳给药方案分别为 450、600
          体内符合线性消除的二室模型，且 AUC/MIC 值与年龄                        mg/d，且每日总剂量相同时，减少服药次数更安全。
                                                                                [51]
          呈正相关，与体质量呈负相关。另外，体质量对肥胖患                            Santimaleeworagun 等 使用蒙特卡罗法模拟优化利奈
          者的表观分布容积和室间清除率也有影响。由此可知，                            唑胺治疗万古霉素耐药肠球菌感染的给药方案。结果显
          当肥胖患者使用利奈唑胺进行治疗时，体质量是个体化                            示，利奈唑胺600 mg，q12 h（4 h缓慢输注）的给药方案是
          给药需要考虑的重要因素。                                        万古霉素耐药肠球菌感染治疗时的最佳方案。Blackman
                                                                [52]
          3.5 健康志愿者的PPK研究                                     等 使用非房室模型分析了 20 名不同体质量患者利奈
              张雷等 在中国健康人群中使用 NLME 软件建立                        唑胺的 PPK，并使用蒙特卡罗法模拟确定利奈唑胺给
                    [45]
          了利奈唑胺的PPK模型。结果发现，在中国健康人群中                           药目标达成概率。结果显示，体质量为140 kg的患者使
          单次给药时，利奈唑胺在其体内为二室模型，体质量与                            用利奈唑胺标准剂量时，无法达到 AUC0-24 h/MIC≥100
          表观分布容积呈线性正相关；而多次给药时，利奈唑胺                            的目标，故该团队建议将利奈唑胺剂量提升至 600 mg，
                                                                              [53]
          在其体内为一室模型，体质量与表观分布容积以及清除                            q8 h。Alghamdi 等 使用 Monolix 软件和 R 软件对 104
          率呈线性正相关，年龄与清除率呈线性负相关。该研究                            名肺结核患者的 508 份血样进行利奈唑胺 PK 建模分析
          还表示，与西方人群相比，中国人群表观分布容积和清                            及蒙特卡罗模拟。结果显示，利奈唑胺450 mg，q12 h 和
          除率的群体典型值明显更低，以至于在利奈唑胺常规剂                            900 mg，q24 h的剂量方案比标准剂量疗效更佳。
          量下，两种人群的疗效相近，但中国人群发生不良反应                            5 结语
          的风险大大增加。                                                本文通过回顾多项利奈唑胺在不同人群体内的
          3.6 儿童患者相关的PPK研究                                    PPK研究发现，利奈唑胺在不同患者体内的清除率与表
              利奈唑胺PK可能会因儿童患者特殊病理生理状态                          观分布容积是影响其药效的显著协变量。笔者建议临
                                [47]
                    [46]
          而产生变化 。李思婵等 以 60 例 MRSA 感染的肺炎                       床医师使用利奈唑胺治疗革兰氏阳性菌感染时，充分借
          患儿为研究对象，使用 NONMEM 软件和贝叶斯反馈法                         鉴其他抗感染药物在个体化给药方面的先进经验，采用
          将成人利奈唑胺 PPK 模型和 PK 参数外推至儿童，获得                       TDM 监测患者谷浓度，根据患者个体化 PK 参数，选取
          患儿的个体PK参数清除率、表观分布容积及AUC，并根                          最合适的给药剂量，并将 css保持在 2～8 mg/L。对于肝
          据 AUC0-24 h/MIC 值调整个体化给药方案。结果发现，成                   肾功能不全患者，应适当减少利奈唑胺的给药剂量，对
          人PPK模型外推至儿童是成功的，利奈唑胺在儿童患者                           于烧伤、肥胖、儿童患者应适当增加给药剂量，并在用药
          体内的暴露量和清除率变化范围更宽。因此，该团队建                            过程中提供药学监护，以促进合理用药。


          · 638 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 5                               中国药房  2023年第34卷第5期
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