Page 73 - 《中国药房》2023年2期

美罗培南是一种碳青霉烯类抗菌药物，具有广谱的 ggplot2函数包完成绘图。
杀菌活性，尤其是对产超广谱β-内酰胺酶细菌的效果较 ìdA /dt =-CL/V × A - Q/V × A + Q/V × A 2 ⋅⋅⋅⋅ （2）
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好。已有不少研究表明，可以根据药动学/药效学（phar‐ í dA /dt =-Q/V × A - Q/V × A 2
î
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macokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）原理，通过蒙特 为比较美罗培南一房室和二房室参数在药-时曲线
卡罗模拟优化美罗培南的给药方案 [1―4] ，但是针对特殊 上的差异，本研究绘制了如下3种情况的药-时曲线。A：
人群、特殊病理生理状态的相关研究仍较少。为同时考 采用经典的一房室药动学模型和最新发表的老年患者
虑年龄、肾功能等因素和个体间变异对药物浓度的影 的美罗培南参数 ；B：采用群体药动学二房室模型 ，并
[9]
[8]
响，有研究者建议使用患者的群体药动学参数进行蒙特 设 CLcr＝10 mL/min；C：采用群体药动学二房室模型 ，
[8]
卡罗模拟，以评估药物使用方案 [5―6] 。 并设 CLcr＝50 mL/min。具体参数见表 1。以美罗培南
当前，针对老年患者采用二房室群体药动学模型进 1 g（静脉滴注0.5 h，q12 h）、单次给药分别模拟给药后0、
行蒙特卡罗模拟的研究未见报道。一般要求美罗培南 0.5、1、2、4、6、8、12 h的血药浓度。
的 %fT＞4MIC 应 不 低 于 40%，其 中 MIC 是 最 低 抑 菌 浓 表1 美罗培南一房室和二房室药动学参数比较
度，%fT＞4MIC是血浆中游离药物浓度超过 4 倍 MIC 的时 模型 CL/（L/h） V 1/L Q/（L/h） V 2/L
A 8.70 9.8
间比例。但只有 1 个 PD 指标是不充分的，加之杨婷婷
B 1.58 16.1 15.9 12
[7]
等 报告美罗培南的神经系统不良反应与谷浓度（Cmin ） C 8.11 16.1 15.9 12
有 关 ，当 Cmin 临 界 值 为 27.5 mg/L 时 ，诊 断 特 异 性 为 1.2 模拟方案
88.9%。因此，为减少不良反应，美罗培南的 PD 达标参 根据美罗培南说明书推荐，肾功能不全患者在CLcr≤
数宜新增“Cmin≤27.5 mg/L”。基于此，本研究采用群体 50 mL/min 时需要减少剂量。因此，本研究参考相关文
模型对美罗培南给药方案以蒙特卡罗模拟进行评估，并 献 将 CLcr≤50 mL/min 的患者细化成 5 组：重度肾功
[10]
采用%fT＞4MIC≥40% 和 Cmin≤27.5 mg/L 2 个 PD 指标，兼 能不全（10 mL/min）1组，中度肾功能不全（20、30、40、50
顾细菌学疗效和安全性，为肾功能不全的老年患者使用 mL/min）细分 4 个亚组。由于增加给药剂量、延长滴注

美罗培南提供个体化用药参考。 时间和增加给药频率都可以显著提高PTA，故本研究根
1 方法 据文献[11―12]推荐设计给药剂量为 0.5、1、2 g，根据说
1.1 群体药动学模型和药效学指标的设定 明书设置给药方式为静脉注射（持续6 min）和静脉滴注
[8]
采用Zhou等 的老年患者群体模型，详见公式（1）。 （0.5、3 h），给药频率为q12 h、q8 h，共计18种给药方案。
式中，TVCL、TVV1分别是中央室清除率（CL）和分布容 因美罗培南的溶液稳定性较差，相关学者均建议滴注时
积（V1 ）的典型值；TVQ、TVV2分别是外周室清除率（Q） 间需控制在 4 h 内 [13―15] ，因此本研究未设计 24 h 持续滴
和分布容积（V2 ）的典型值，CLcr是肌酐清除率。TVCL、 注的给药方案。另外，根据说明书关于剂量的推荐，美
TVV1、TVQ、TVV2的个体间变异服从对数正态分布，个 罗培南的日剂量宜控制在6 g以内。
体内变异采用加法和常系数的混合效应模型。 2 结果
ìTVCL = 8.98 × [1 + 0.018 2 ×(CLcr - 55.3) ] 2.1 群体药动学模型、药效学指标及房室比较结果
ï ï
ï ïTVV = 16.1 如图1所示，以MIC＝2 mg/L为例，一房室在分布相
1
í …（1）
ï ïTVQ = 15.9 （0.5～6 h）存在浓度升高和下降曲线更陡峭的现象。一
ï
ï 2 房室的%fT＞MIC比二房室更小，容易导致PTA误差，进而
ï ïTVV = 12.0
î
采用 NONMEM 7.3 软件的$SIM 模块，模拟次数设 影响到方案评估。该图同时展示出了群体药动学模型
置为1 000次，其微分方程见公式（2）。式中，A1、A2分别 相比经典药动学模型的优势，即同一个模型就可以表征
代表美罗培南在中央室和外周室的剂量。自编 SAS 代 2种肾功能不全患者的药-时曲线差异，清除率大的患者
码直接估算%fT＞4MIC≥40% 的次数占 1 000 次模拟中的 浓度曲线更低，意味着需要更大的剂量、更频繁地给药
比例，即达标概率（probability of target attainment，PTA）， 才能升高PTA。
一般认为 PTA 在 90% 以上是最佳给药方案。同时计算 2.2 模拟方案结果
当 Cmin≤27.5 mg/L 的 PTA，但该 PTA 没有合适的参考 模拟方案结果显示，中度肾功能不全患者（CLcr 为
值，本文以实际数值报告。Cmin由 NONMEM 7.3 软件直 20、30、40 mL/min）和重度肾功能不全患者（CLcr 为 10
接给出，取终点时间的浓度。使用 R version 3.5 软件的 mL/min）具有相似的给药方案，与中度肾功能不全患者

中国药房 2023年第34卷第2期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 2 · 191 ·