Page 100 - 《中国药房》2022年13期
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[9]
        为 0～8％ 。模型模拟时限为 8 年（因为此时有 99％的                      nPFS×pFTF－nPFS×pFTD]/nPD，而 pPTD＝1－pPTP。
        患者已经死亡），循环周期为 21 d（循环周期的长度依                         式中，nPFS 表示上一个周期处于 PFS 状态的患者数，
        据用药周期设定）。按照世界卫生组织（World Health                      nPD表示上一个周期处于PD状态的患者数 。
                                                                                                 [13]
        Organization，WHO）建议，以 1～3 倍人均国内生产总值                 1.4 成本
        （gross domestic product，GDP）作为意愿支付（willing-             因本研究是从卫生体系角度出发，故成本仅需考虑
        ness to pay，WTP）阈值 ，故本研究以3倍2020年我国人                 直接医疗成本，包括药品成本（含给药成本）、疾病管理
                            [9]
                                   [10]
        均GDP（72 500×3＝217 500元） 作为WTP阈值 。                   成本、不良反应处理成本等。其中，药品成本来自戊戌
        1.3 生存分析                                            数据库（https：//www.wuxuwang.com）2020 年各省份中
            由于PHOEBE试验中的OS数据还不够成熟，因此，                       标药品价格的中位值，疾病管理成本来自北京、上海、深
                                                [7]
        本研究的 OS 数据来源于 NCT02422199 试验 。使用                    圳、合肥、厦门、南京、成都、河南8个省市医疗服务价格
        GetData Graph Digitizer 软 件 读 取 PHOEBE 试 验 和        数据库中的价格平均值，不良反应处理成本来自使用相
        NCT02422199 试验中 2 组患者的 PFS 和 OS 曲线，获得               关药物进行预防或治疗的成本，主要考虑3～4级不良反
        队列PFS时间和OS时间样本数据。根据文献[11]方法，                        应。疾病管理成本和不良反应成本按照各年度我国居
        使 用 RStudio 软 件 获 得 个 体 患 者 数 据（individual pa-      民医疗保健和个人用品消费价格指数增长率调整成
        tient data，IPD）；使用Stata 14软件得到拟合的K-M生存              2020年数据。
        曲线，观察 K-M 生存曲线与原始生存曲线的拟合程度，                         1.4.1  药品成本     马来酸吡咯替尼片和甲苯磺酸拉帕
        然后用Weibull分布参数模拟新的PFS 和OS 曲线，对重                     替尼片按照用法用量，参照戊戌数据库（https：//www.
        新拟合的曲线与原始生存曲线的中位 PFS 时间和中位                          wuxuwang.com）2020 年各省份中标药品价格的中位值
        OS 时间进行比较，判断所选择的拟合函数的合理性。                           计算药品成本。查阅卡培他滨的药品说明书发现，体表
        根据文献[12]方法对重构曲线进行视觉模拟，按照赤池                          面积为1.53～1.66 m（本研究中患者的平均体表面积为
                                                                             2
        信息准则（Akaike information criterion，AIC）和贝叶斯信         1.577 m）的患者每次给药剂量应为 20 050 mg，对应的
                                                                   2
        息准则（Bayesian information criterion，BIC）进行检验，        药品规格为0.5 g/片时，患者需服用4片。PHOEBE试验
        结果如表1所示。                                            明确指出，患者治疗失败导致 PD 的后续治疗方案为应
                      表1   模型拟合检验结果                         用注射用曲妥珠单抗或换用另一组的治疗方案，具体换
         组别   曲线类别   函数分布类型    AIC值  BIC值  中位生存时间（拟合/原始）/月  用某药物的患者比例如表 2 所示。曲妥珠单抗是抗
         观察组  PFS    Exponential  222.025 0  224.922 9      HER-2 的单克隆抗体，是第 1 个针对 HER-2 阳性乳腺癌
                     Weibull  210.137 1  215.932 8  12.88/12.50
                                                                                           [14]
                     Gompertz  212.478 0  218.273 7         且以癌基因为靶点的分子靶向药物 。注射用曲妥珠
              OS     Exponential  121.682 5  123.866 9      单抗的规格为每瓶 440 mg（20 mL），用法用量为首次 8
                     Weibull  119.088 2  123.437 0          mg/kg，之后6 mg/kg，每3周给药1次。
                     Gompertz  122.011 5  126.360 2
         对照组  PFS    Exponential  292.089 2  295.863 0           表2   PD后换用药品的患者比例及分布情况
                     Weibull  272.685 4  278.451 0  6.84/6.80                            范围/％
                     Gompertz  282.228 1  287.993 7         组别     治疗方案         基线值/％   高    低    分布    来源
              OS     Exponential  127.365 4  129.508 5      观察组    换用甲苯磺酸拉帕替尼片    40    48   32   Beta  文献[6]
                     Weibull  124.679 1  128.965 3                 换用注射用曲妥珠单抗     60    72   48   Beta  文献[6]
                     Gompertz  127.074 7  131.360 9         对照组    换用马来酸吡咯替尼片     40    48   32   Beta  文献[6]
            在使用Stata 14软件进行Weibull分布拟合后，获得                         换用注射用曲妥珠单抗     60    72   48   Beta  文献[6]
        的尺度参数（γ）和形状参数（λ）可以用来计算模型的转                              给药成本包括护理费（PFS 时为Ⅲ级护理，PD 时为
                                                            Ⅱ级护理）、住院费、静脉注射费、床位费。各项目具体
        移概率。根据 PFS 曲线拟合数据可得λ PFS为 0.012 4，γ PFS
        为1.623 7，从而可计算得到从PFS状态到PFS状态的转                      费用参照上述8个省市的医疗服务价格标准的平均值，
        移概率（pFTF）和从 PFS 状态到 PD 状态的转移概率                      具体数据来源于各省市医保局官方网站。药品成本（含
        （pFTP）。pFTF＝EXP{λ PFS×[（t－u）γ PFS－t γPFS]}，式中的 u    给药成本）及分布情况如表3所示。
        为循环周期；pFTP＝1－pFTF－pFTD，式中的 pFTD 为                   1.4.2  疾病管理成本        根据 PHOEBE 试验及一项关于
                                                                                               [16]
                                                [10]
        自然死亡率（查阅第六次中国人口普查资料 可以获                             吡咯替尼真实世界疗效与安全性的研究 ，2 组患者每
                                                            治疗2个周期（6周）需要进行1次体检及疗效评价，每2
        得）。同理，根据OS曲线拟合数据可得λ OS为0.002 85，γ OS
        为 1.513，从而可计算得到从存活状态到存活状态的转                         个周期进行 1 次肿瘤影像学评估，每个周期进行 1 次实
        移概率（pSTS）和从存活状态到死亡状态的转移概率                           验室检查（检查项目包括肝功能、血常规、超声心电图、
        （pSTD）。为了得到 PD 状态到 PD 状态的转移概率                       粪常规、血生化）。疾病管理成本及分布情况如表3所示。
        （pPTP）和从PD状态到死亡状态的转移概率（pPTD），需                      1.4.3  不良反应处理成本          根据 PHOEBE 试验报道，2
        要用到如下校正公式：pPTP＝[（nPFS+nPD）×pSTS－                    组患者最常出现的不良反应为腹泻和手足综合征（发


        ·1626 ·  China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 13                                 中国药房    2022年第33卷第13期
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