Page 99 - 《中国药房》2022年13期

KEYWORDS pyrotinib； lapatinib； capecitabine； human epidermal growth factor receptor-2； advanced breast cancer；
pharmacokinetics

乳腺癌是影响全球女性健康的高发癌症，在女性癌 验。PHOEBE 试验是一项在我国 29 个中心进行的多中
[1]
[6]
症死因谱上居全球首位和中国第 4 位 。2019 年，中国 心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床试验 。该试验入选
共有 36.84万例新发女性乳腺癌患者，约为1990年新发 患者年龄为 18～70 岁；经病理检查证实为 HER-2 阳性
[2]
女性乳腺癌病例数的4.5倍 。近年来，乳腺癌的发病率 转移性乳腺癌；既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治
和病死率均不断增长，给我国造成了一定的疾病负担。 疗，允许接受过蒽环类药物治疗（非必须项）；转移性疾
因此，选择一种兼具有效性和经济性的治疗方案，不仅 病阶段最多接受过二线化疗；根据实体肿瘤疗效评价标
可以使患者达到较好的治疗效果，还能在一定程度上提 准 1.1 版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours
高患者的用药依从性，减轻患者的治疗负担，优化我国 1.1，RECIST 1.1），至少存在 1 个可测量病灶；东部肿瘤
医疗卫生资源配置。 协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）健
人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth 康状况评分为0分或1分；预期寿命至少12周。将所有
factor receptor-2，HER-2）是迄今为止被研究得比较透彻 入选患者按照1 ∶ 1比例随机分为观察组和对照组，观察
的乳腺癌基因之一，它既是临床治疗监测的预后指标， 组患者接受马来酸吡咯替尼片（400 mg/d）联合卡培他滨
[3]
也是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点 。HER-2 片治疗，对照组患者接受甲苯磺酸拉帕替尼片（1 250
的正常功能是调节细胞的生长、生存、黏附、分化及其他 mg/d）联合卡培他滨片治疗。卡培他滨的用法用量均为
[3]
2
应答反应，但其过表达会引起不良临床效果 。根据 每次1 000 mg/m ，每日2次。每21天为1个治疗周期，3
HER-2表达情况，乳腺癌可以分为HER-2阳性乳腺癌和 种药物均在每周期第 1～14 天服用。基于 PHOEBE 试
HER-2 阴性乳腺癌，其中 HER-2 阳性乳腺癌的预后较 验中患者的身高和体质量数据，按照许文生氏公式[体
[8]
差，患者生存期较短。根据《中国临床肿瘤学会（CSCO） 表面积＝0.006 1×身高+0.012 8×体质量－0.152 9] 计算
2
乳腺癌诊疗指南2020》 ，目前的抗HER-2药物主要为单 可得目标人群的平均体表面积为1.577 m 。该试验的主
[4]
克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂等，治疗方式包括单一治 要终点为PFS时间，次要终点为总生存（overall survival，
疗和联合化疗。虽然单克隆抗体（如曲妥珠单抗等）的 OS）时间、客观缓解率等。
治疗效果令人满意，但该类药物不可避免的耐药性和心 1.2 模型结构
[5]
脏毒性问题在一定程度上限制了其广泛应用 。而酪氨 本研究从我国卫生体系角度出发，通过建立动态
酸激酶抑制剂通过与细胞内三磷酸腺苷竞争性阻断 Markov模型来模拟HER-2阳性晚期乳腺癌患者的疾病
HER-2 信号，从而抑制蛋白质酪氨酸残基磷酸化，阻断 进展（progressive disease，PD）状况。使用 Excel 2016 软
[5]
下游信号通路的转导 ，在一定程度上可以改善 HER-2 件建模，根据疾病的临床发展路径，设定具有PFS、PD和
抗体的耐药性，并提高治疗效果。 死亡3个状态的Markov模型（图1）。模型转移概率通过
目前用于治疗 HER-2 阳性乳腺癌的酪氨酸激酶抑 生存分析获得。本模型所包含的假设有：（1）假设1 000
制剂主要为拉帕替尼和吡咯替尼，其中吡咯替尼是首个 例患者且其进入模型时的初始状态为PFS状态，然后开
由中国自主研发上市的新型酪氨酸激酶抑制剂，其作用 始接受药物治疗，治疗终点为 PD 或死亡。（2）假设治疗
机制与拉帕替尼有所不同，是 HER-1、HER-2、HER-4 的 方案各循环周期中不良反应的发生率与 PHOEBE 试验
[6]
不 可 逆 抑 制 剂 。 2 项 大 型 临 床 试 验 PHOEBE 和 一致，不考虑因不良反应而发生的药物用量减少和停药
[7]
NCT02422199 均显示，吡咯替尼联合卡培他滨相对于 情况，不考虑 PD 后因改变治疗方式而发生的不良反
拉帕替尼联合卡培他滨二线治疗 HER-2 阳性晚期乳腺 应。（3）假设患者转移至 PD 状态后应停止当前治疗方
癌具有更好的临床疗效，且更能延长患者的无进展生存 案，采用与PHOEBE试验中一致的治疗方案。（4）假设纳
（progression-free survival，PFS）时间。虽然上述 2 项试 入的患者均为住院患者。
验均显示吡咯替尼联合卡培他滨治疗 HER-2 阳性晚期
乳腺癌具有良好的有效性，但笔者检索国内外相关文 PFS PD
献，尚未见有关该治疗方案的药物经济学研究。基于
此，本研究拟从我国卫生体系角度出发，使用动态Markov
模型探讨吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡
培他滨二线治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的经济性，以期 死亡
为临床治疗方案的选择及国家卫生决策提供参考。
1 资料与方法 图1 本研究所建Markov模型
1.1 目标人群和治疗方案 根据《中国药物经济学评价指南2020》，本研究中成
本研究的目标人群与治疗方案参照 PHOEBE 试 本和效用的年贴现率设定为 5％，敏感性分析范围设定

中国药房 2022年第33卷第13期 China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 13 ·1625 ·