Page 133 - 《中国药房》2022年12期
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显著，其相关机制与乏氧状态下细胞同源重组修复（ho- 2.2 PARP抑制剂联合热休克蛋白90抑制剂
mologous recombination repair，HRR）功能受到抑制以及 热休克蛋白 90（heat shock protein 90，HSP90）是一
重组蛋白A（recombination protein A，Rad51）表达下调有 种腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）依赖性分
关；在裸鼠移植瘤模型实验中，奥拉帕利联合放疗同样 子，可以与 BRCA1、BRCA2 基因和细胞周期检查点激酶
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具有协同抗肿瘤作用。Park 等 在 ARID1A 基因缺失的 1（checkpoint kinase 1，CHK1）、Rad51、减数分裂重组 11
人子宫内膜癌细胞中发现，奥拉帕利联合低剂量放疗具 蛋白等相互作用，进而影响细胞 DNA 损伤的修复和细
有体内外协同抗肿瘤作用。在人肺癌和人胰腺癌细胞 胞周期的调节 [14 － 15] 。可见，HSP90 抑制剂可通过影响
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中，Hastak 等 联用 PARP 抑制剂 LT626 和放疗后发现， HRR和非同源末端连接功能来抑制DNA双链的损伤修
细胞中γH2AX和P53蛋白的表达上调，磷酸化毛细血管 复，联合 PARP 抑制剂可对恶性肿瘤细胞产生合成致死
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扩张性共济失调突变蛋白激酶（ataxia-telangiectasia mu- 作用 。Lin 等 合成了一系列可抑制 HSP90 的新化合
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tated kinase，ATM）、共济失调性毛细血管扩张和 RAD3 物，发现这些新化合物可抑制人乳腺癌和人胰腺癌细胞
相关蛋白（recombinant ataxia telangiectasia and RAD3 re- 的增殖，且联合 PARP 抑制剂具有更强的细胞毒性作
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lated protein，ATR）的表达增多，提示两者发挥了协同抗 用。Gabbasov 等 发现，HSP90 抑制剂 Ganetespib 可增
肿瘤作用。Wang 等 建立了肺癌和乳腺癌小鼠移植瘤 强非 BRCA 基因突变的人卵巢癌细胞对 PARP 抑制剂
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模型，发现相较于单纯放疗，尼拉帕利联合放疗可显著 Talazoparib的敏感性，且Ganetespib对DNA修复和细胞
抑制肿瘤细胞的生长。 周期检查点相关蛋白表达的抑制作用呈剂量和时间依
尽管PARP抑制剂联合放疗在恶性肿瘤治疗领域已 赖性。
经取得了一些进展，但目前仍然存在许多问题，主要包 2.3 PARP 抑制剂联合磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B/
括以下几点：（1）PARP抑制剂作为放疗增敏剂的合理剂 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂
量范围仍有待确定。已有研究表明，PARP 抑制剂结合 磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B/哺乳动物雷帕毒素
放疗虽可减少所需的射线剂量，但当前二者的具体结合 靶蛋白（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/mam-
剂量仍在摸索中 。（2）在临床实际中，是同时进行PARP malian target of rapamycin，PI3K/AKT/mTOR）是细胞内
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抑制剂+放疗联合治疗还是经 PARP 抑制剂治疗后再进 的重要信号通路之一，可参与细胞周期调控、增殖、凋亡
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行放疗仍有待确定 。（3）迄今为止，用于PARP抑制剂联 和糖原代谢等 。据报道，在人子宫内膜癌细胞中，抑
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合放疗疗效判定的生物标志物仍需继续挖掘 。 制PI3K的表达可下调BRCA1、BRCA2基因的表达，诱导
2 PARP抑制剂联合其他药物 肿瘤细胞 HRR 功能受损，从而增强子宫内膜癌细胞对
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2.1 PARP抑制剂联合抗血管生成药物 PARP 抑制剂奥拉帕利的敏感性 。研究表明，联合使
血管生成是肿瘤生长和转移过程中不可或缺的环 用PI3K抑制剂BKM120和奥拉帕利能够显著抑制人胃
节，抑制肿瘤血管生成，可使肿瘤细胞因缺乏生存所必 癌细胞增殖，诱导细胞凋亡和DNA损伤，其作用可能与
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需的氧气和营养而死亡，而缺氧本身与 HRR 功能受损 胃癌细胞中缺乏的染色质重塑基因 ARID1A 有关 。
有关 [8 － 10] 。在使用 PARP 抑制剂治疗的过程中，由于 Bian 等 发现，PTEN 基因缺失的子宫内膜癌细胞对奥
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BRCA基因的继发性突变使得HRR功能恢复，从而导致 拉帕利并不敏感，而当奥拉帕利与 BKM120 联用后，前
肿瘤细胞对PARP抑制剂耐药 。在BRCA2基因继发性 者 对 肿 瘤 细 胞 的 敏 感 性 有 所 增 加 ，其 相 关 机 制 为
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耐药突变的背景下，血管内皮生长因子受体3抑制剂可 BKM120 可下调 Rad51 和 BRCA1 的表达，抑制 HRR 功
通过抑制BRCA1和BRCA2基因的表达来恢复人卵巢癌 能并诱导 DNA 损伤累积。De 等 发现，PI3K 与 mTOR
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细胞对PARP抑制剂的敏感性 。在鼠类肉瘤病毒癌基 双重抑制剂 GDC-0980 可抑制人三阴性乳腺癌细胞
因突变型结直肠癌动物模型中，研究者通过联合使用血 DNA损伤的修复，GDC-0980联合Veliparib、卡铂可抑制
管内皮生长因子抑制剂贝伐珠单抗与奥拉帕利进行干 裸鼠体内移植瘤的生长，其作用机制与 Ki67、CD31、磷
预后发现，联合干预能够有效地抑制肿瘤细胞生长，其 酸化的血管内皮生长因子受体表达降低有关。
作用机制与贝伐珠单抗致肿瘤微环境内乏氧水平升高 2.4 PARP 抑制剂联合丝裂原活化的细胞外信号调节
和HRR功能受损有关 。Kaplan等 在无BRCA基因缺 蛋白激酶抑制剂
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失的人乳腺癌和人卵巢癌细胞中发现，一方面，抗血管 丝裂原活化的细胞外信号调节蛋白激酶（mitogen-
生成药物西地尼布可诱导缺氧，从而抑制 BRCA 和 activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）属于
Rad51 的表达；另一方面，西地尼布可直接作用于 HRR 有丝分裂原激活的蛋白激酶信号通路的一部分，对细胞
而不依赖肿瘤细胞的乏氧状态，这种直接作用可能与抑 凋亡、细胞周期调控、细胞增殖和迁移等具有重要作
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制血小板源性生长因子受体、激活蛋白磷酸酶2A、抑制 用 。Sun 等 研究发现，与单用药相比，PARP 抑制剂
E2F4转录因子介导的BRCA和Rad51表达有关。 与MEK抑制剂联用对RAS基因突变相关肿瘤具有更强
中国药房 2022年第33卷第12期 China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 12 ·1531 ·
