Page 135 - 《中国药房》2022年12期
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        了 PARP 抑制剂的使用 。Johnson 等 发现，在 BRCA                 TSHR基因的表达有关。Hegde等 研究了新型PARP抑
        突变型人三阴性乳腺癌细胞和人源异种移植瘤中，                             制剂 P10 联合 SAHA 对白血病细胞的作用，发现 P10 可
        CDK12抑制剂Dinaciclib可呈时间和剂量依赖性地抑制                    协同SAHA诱发内源性凋亡途径，引起DNA损伤和S期
        BRCA1 和 Rad51 的表达，与 Veliparib联用后可协同抑制              细胞周期阻滞，从而发挥协同抗癌作用。
        乳腺癌细胞和裸鼠移植瘤的生长。Joshi等 发现，在卵                        2.10  PARP抑制剂与中药单体联用
                                             [44]
        巢癌细胞中，敲除 CDK12 基因可以抑制 BRCA1 基因的                        近年来，天然产物由于毒性小、安全性高等优势，在
        表达，导致HRR功能丧失，从而增强卵巢癌细胞对Veli-                       治疗恶性肿瘤领域受到了越来越多学者的关注。Hou
                                                              [54]
        parib和顺铂的敏感性。                                      等 以人卵巢癌细胞为研究对象，发现小檗碱可诱导
        2.8 PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂                              DNA 氧化损伤并抑制 HRR 功能，与尼拉帕利联用可发
            肿瘤的发生发展与人体免疫功能失常密切相关，免                         挥协同抗肿瘤作用，这种作用与小檗碱抑制Rad51表达
        疫检查点在正常情况下可抑制T细胞功能，但在肿瘤组                           和激活 PARP，从而使卵巢癌细胞对尼拉帕利更加敏感
                                    [45]
        织中却可被利用而形成免疫逃逸 。目前，研究者发现                           有 关 。 Wang 等   [55] 在 研 究 土 木 香 内 酯（alantolactone，
        的免疫检查点包括程序性死亡蛋白-1（programmed-                      ATL）与PARP抑制剂的协同抗肿瘤作用时发现，人前列
        death protein-1，PD-1）、细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4            腺癌PC-3细胞会对非细胞毒性剂量（10 μmol/L）的ATL
        和程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，            产生耐药性，这可能与激活DNA损伤修复蛋白PARP的
              [45]
        PD-L1） 。通过免疫检查点抑制剂可抑制上述分子的                         表达有关；而非细胞毒性剂量的ATL联合非细胞毒性剂
        活性，激活 T 细胞对肿瘤的免疫应答反应，从而发挥抗                         量（10 μmol/L）的奥拉帕利可对肿瘤细胞产生致死作用，
        肿瘤作用。在人结肠癌、人肺鳞状细胞癌、人乳腺癌、人                          对包括人前列腺癌、人肺癌和人结直肠癌等多种肿瘤细
        肉瘤和人膀胱癌细胞中，Wang等 发现，尼拉帕利联合                         胞均展现出广谱抗癌作用，这种作用与 ATL 诱导的
                                    [46]
        PD-1 抑制剂可增加免疫细胞的浸润并延缓肿瘤细胞的                         DNA 氧化损伤和 PARP 抑制剂形成的 PARP 捕获直接
        生长，这种联用效果与 BRCA 的基因分型无关。Ding                       相关。
          [47]
        等 发现，在 BRCA1 缺失卵巢癌小鼠中，奥拉帕利可触                           除上述研究外，在人结肠癌细胞体内外实验中，
        发其局部和全身的抗肿瘤免疫反应，激活STING通路并                         PARP抑制剂联合糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase
        上调 PD-L1 的表达；而当奥拉帕利与 PD-1 抑制剂联用                    kinase-3β，GSK3β）抑制剂具有明显的协同作用，GSK3β
        时，这种免疫触发效果进一步增强，使裸鼠体内肿瘤细                           抑制剂可通过下调 BRCA1 的表达而抑制 HRR 功能，使
        胞的生长受到更强的抑制，小鼠生存期得以明显延长。                           结肠癌细胞对PARP抑制剂更加敏感 。
                                                                                           [56]
        2.9  PARP抑制剂联合组蛋白脱乙酰酶抑制剂                           3 结语
            组蛋白脱乙酰酶（histone deacetylases，HDAC）在                PARP 抑制剂对于 HRR 功能缺陷的肿瘤细胞具有
        DNA 双链损伤修复中具有重要作用 。Wiegmans 等                 [48]  独特的细胞毒性作用。然而，并不是所有 HRR 功能缺
                                       [48]
        分别研究了 3 种 HDAC 抑制剂 SAHA、VPA、ROMI 对人                陷的肿瘤细胞均对 PARP 抑制剂敏感，部分肿瘤细胞还
        三阴性乳腺癌细胞的抑制作用，发现SAHA 和ROMI 可                       会产生获得性耐药 。可见，寻求具有增敏增效或克服
                                                                            [57]
        抑制细胞的 HRR 功能，使 Rad51、BRAD1 和 FANCD2 基              耐药效果的PARP抑制剂与其他药物的联合干预方案显
        因的表达显著下调，从而与 PARP 抑制剂 Veliparib 产生                 得尤为重要。近年来，越来越多的研究聚焦在 PARP 抑
        合成致死作用。在人卵巢癌细胞中，奥拉帕利联合                             制剂与放疗或者化疗等药物的联合治疗上，研究结果显
        HDAC 抑制剂 SAHA 可通过靶向 HRR 功能来发挥协同                    示，联合干预既可以减轻药物的不良反应，又能提高药
                [49]
        抑癌作用 。Yin 等 以人前列腺癌细胞为对象，发现                         物的干预效果。随着研究的不断深入，PARP 抑制剂联
                         [50]
        Veliparib 协同 SAHA 可抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡和                  合其他药物所产生的诸多问题和困惑也有待进一步探
        DNA 损伤，而对正常前列腺上皮细胞 RWPE-1 没有影                      索与理清。因此，笔者认为后续研究方向可从以下几个
        响，其协同作用可能与靶向泛素样含 PHD 和环指域 1                        方面展开：（1）关于药物长期使用的安全性问题，尽管
       （ubiquitin-like PHD and ring finger domains 1，UHRF1）/  PARP抑制剂的主要作用基础为肿瘤细胞DNA损伤，但
        BRCA1 蛋白复合物、抑制 BRCA1 的表达有关；此外，                     在长期使用的情况下，药物是否会对人体正常组织和功
        Rad51基因沉默可增强前列腺癌细胞对SAHA和奥拉帕                        能产生影响、其安全性能否得到保障还有待检验。（2）关
        利联用的敏感性。Liang等 以人肝癌细胞为研究对象，                        于 PARP 抑制剂联合治疗的使用剂量问题，一方面需要
                               [51]
        发现 PARP 抑制剂 PJ34 联合 SAHA 可抑制细胞增殖，诱                 确定化疗药物的适宜剂量，确保患者在可耐受的情况下
        导细胞凋亡，抑制裸鼠移植瘤的生长。Baldan等 对人                        获得较好的疗效；另一方面，作为放化疗增敏剂的PARP
                                                  [52]
        间变性甲状腺癌进行的研究结果显示，SAHA与PJ34联                        抑制剂使用剂量也需要慎重考察。（3）关于PARP抑制剂
        用可发挥协同抗肿瘤作用，其协同作用可能与上调                             治疗的耐药性问题，包括 HRR 相关基因的二次突变、


        中国药房    2022年第33卷第12期                                            China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 12  ·1533 ·
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