Page 134 - 《中国药房》2022年12期
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的抑制作用，其作用机制主要包括以下几点：（1）可通过 剂联合使用，发现联用可将肿瘤细胞从 G2期释放出来，
下调 B 细胞淋巴瘤 2（B cell lymphoma 2，Bcl-2）的表达 使其提前进入有丝分裂进而导致染色体畸变和细胞凋
来促进细胞凋亡；（2）可抑制 HRR 功能，从而诱导 DNA 亡增加，从而使肿瘤细胞的生长受到明显抑制。Brill
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损伤累积；（3）可抑制 DNA 损伤检查点相关蛋白的表 等 以奥拉帕利和CHK1抑制剂Prexasertib联合处理人
达；（4）可通过诱导缺氧来降低血管密度，从而增强肿瘤 高级别浆液性卵巢癌细胞系，发现与对照组或单药组相
[23]
细胞对PARP抑制剂的敏感性。Ethier等 发现，在人宫 比，两药联用具有更强的抑癌活性，其作用可能与Prexa-
颈癌 HeLa 细胞中，PARP 抑制剂 PJ34 联合 MEK 抑制剂 sertib 可消除奥拉帕利所导致的 Rad51 表达上调有关。
U0126可增强甲基硝基亚硝基胍的细胞毒性作用，其机 Smith 等 通过对 BRCA2 突变型 V-C8 细胞和 BRCA2 野
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制可能与抑制 MEK/细胞外信号调节激酶（extracellu- 生型 V-C8.B2 细胞进行研究发现，V-C8 细胞对 PARP 抑
lar-signal regulated protein kinase，ERK）通路诱导的细胞 制剂 Rucaparib 具有更强的敏感性；而对于本不敏感的
凋亡有关。 V-C8.B2 细 胞 ，联 用 CHK1 抑 制 剂 PF-477736 可 增 强
2.5 PARP抑制剂与ATR、CHK1和WEE1抑制剂联用 V-C8.B2细胞对Rucaparib的敏感性。
抑制ATR/CHK1/WEE1信号轴可影响HRR功能，破 Jin 等 [36] 对人三阴性乳腺癌细胞进行研究发现，
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坏复制叉的稳定性 。ATR 抑制剂可在 DNA 修复时干 WEE1抑制剂AZD1775联合ATR抑制剂AZD6738具有
扰 BRCA2 和 Rad51 的寡集，重构同源重组缺陷状态，增 更强的抗肿瘤活性，其协同作用机制与 DNA 损伤累积
强 DNA 损伤类药物对肿瘤细胞的杀伤性 [25 － 26] 。Kim 有关；此外，WEE1 与 ATR 的双重抑制使 Rad51 表达下
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等 对PARP抑制剂和铂类双重耐药型人卵巢癌细胞进 调，增强了肿瘤细胞对顺铂和PARP抑制剂的敏感性。
行研究发现，奥拉帕利联合 ATR 抑制剂 AZD6738 具有 2.6 PARP 抑制剂联合溴结构域和超末端结构域/溴结
协同抗肿瘤作用，且与复制叉堆积、DNA双链损伤和细 构域蛋白4抑制剂
胞凋亡有关。Southgate等 以ATR抑制剂VE-821和奥 溴结构域和超末端结构域（bromodomain and ex-
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拉帕利联合处理人高危神经母细胞瘤，发现两者联合增 tra-terminal，BET）蛋白家族对细胞生长和细胞周期具有
强了 H2AX S129 的表达，抑制了奥拉帕利致 Rad51 焦点的 重要的调控作用，溴结构域蛋白 4（bromodomain-con-
形成，从而增强了高危神经母细胞瘤对奥拉帕利的敏感 taining protein 4，BRD4）属于 BET 蛋白家族成员之一，
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性。Burgess 等 对 PARP 抑制剂敏感型和耐药型胚系 可通过调控MYC、CDK、BCL2等下游基因来影响肿瘤的
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BRCA1基因突变人卵巢癌细胞进行研究发现，奥拉帕利 发生与发展 。Miller 等 研究发现，BET 抑制剂 JQ-1
联合VE-821对两种人卵巢癌细胞均表现出协同抗肿瘤 可诱导 DNA 损伤标志物γH2AX 的高表达，同时抑制
作 用 ，其 协 同 评 分 高 于 奥 拉 帕 利 与 CHK1 抑 制 剂 DNA 损伤修复蛋白 Ku80 和 Rad51 的表达；与单用药相
MK-8776联用。在ATM缺失型人肺癌细胞中，奥拉帕利 比，JQ-1 联合 PARP 抑制剂奥拉帕利对胰腺癌小鼠移植
单用对细胞活性并无明显影响，而联用 VE-821 会产生 瘤表现出更强的抑癌作用，其作用与 Ku80、Rad51 表达
细胞毒性作用，这种作用与两者将细胞周期阻滞在G2期 受到抑制有关，而 Ku80、Rad51 的表达受 BRD4、BRD2
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有关 。在人黑色素瘤细胞中，奥拉帕利联合ATR抑制 调控。在去势耐药性前列腺癌动物模型中，BET抑制剂
剂 AZD6738 同样具有协同抗肿瘤效果 。Schoonen 联合 PARP 抑制剂也表现出了协同抗肿瘤作用 。在
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等 在基于BRCA2基因缺失的人宫颈癌HeLa细胞的研 BRCA野生型人卵巢癌细胞中，BET抑制剂JQ-1可以下
究中发现，ATR 抑制剂可诱导细胞过早地进行有丝分 调G2/M期细胞周期检查点调节因子WEE1和DNA损伤
裂，导致染色质桥形成和染色体滞后，从而增强肿瘤细 反应因子 TOPBP1 的表达；当 JQ-1 与奥拉帕利联用时，
胞对奥拉帕利的敏感性，其协同作用与基因组不稳定 可使肿瘤细胞在 DNA 损伤累积的情况下进入有丝分
性、环状鸟苷一磷酸-腺苷一磷酸合成酶/干扰素基因刺 裂，从而导致有丝分裂障碍和细胞死亡，该协同作用效
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激因子（cyclic GMP-AMP synthase/stimulator of interfer- 果在动物实验中得到了验证 。在小细胞肺癌动物模
on genes，cGAS/STING）介导的炎症信号通路有关。 型中，PARP 抑制剂联合 BET 抑制剂可通过靶向 MYC/
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在 BRCA 突变型和野生型人卵巢癌细胞中，抑制 PARP1轴发挥抗癌作用 。
ATR下游效应蛋白CHK1的表达已被证实可协同PARP 2.7 PARP 抑制剂联合细胞周期蛋白依赖性激酶 12 抑
抑制剂发挥抗肿瘤作用 [33－34] 。Kim等 以人源性卵巢癌 制剂
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异种移植瘤为模型进行研究，发现 PARP 抑制剂单用可 细胞周期蛋白依赖性激酶 12（cyclin-dependent ki-
抑制肿瘤细胞增殖，但最大可耐受剂量却不能抑制裸鼠 nase 12，CDK12）属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，可
移植瘤的生长，其原因可能与 PARP 抑制剂通过上调磷 调节基因转录、DNA 损伤反应以及细胞增殖和分化
酸化 ATR 和 CHK1 的表达来破坏基因组稳定性有关。 等 。尽管PARP抑制剂对于HRR功能缺失的肿瘤细胞
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该研究分别将 ATR 抑制剂、CHK1 抑制剂与 PARP 抑制 是有效的，但该功能恢复所导致的获得性耐药极大限制
·1532 · China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 12 中国药房 2022年第33卷第12期
