Page 132 - 《中国药房》2022年12期

PARP抑制剂联合应用抗肿瘤临床前研究进展

张成勇 ，李 玥，杨 颖，朱日然（山东中医药大学附属医院药学部，济南 250014）
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中图分类号 R979.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2022）12-1530-07
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.12.20

摘 要 多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是一类 DNA 损伤修复酶。PARP 抑制剂包括奥拉帕利（AZD2281）、尼拉帕利
（MK-4827）、Rucaparib、Veliparib（ABT-888）、Fluzoparib和Talazoparib（BMN-673）等。本文通过检索相关文献，就PARP抑制剂联
合应用抗肿瘤的临床前研究进行综述。通过合成致死模式，PARP抑制剂对具有同源重组修复缺陷的肿瘤细胞具有较强的杀伤作
用，但对于DNA损伤修复功能完好的肿瘤细胞，PARP抑制剂往往需要与放疗或其他药物联合发挥作用，联合应用的药物包括抗
血管生成药物、热休克蛋白90抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶12抑制剂、免疫检查点抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂等。PARP
抑制剂的联合应用有望增强抗肿瘤药物的疗效，实现增敏增效和逆转耐药的目标，值得进一步开展深入研究并探索新的联合治疗
方案。
关键词 多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂；药物联用；抗肿瘤；临床前研究
Progress in preclinical study of combination of PARP inhibitors against tumor
ZHANG Chengyong，LI Yue，YANG Ying，ZHU Riran（Dept. of Pharmacy，the Affiliated Hospital of Shandong
University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250014，China）

ABSTRACT Poly（ADP-ribose）polymerase（PARP）is a kind of DNA damage repair enzyme. PARP inhibitors include Olaparib
（AZD2281），Niraparib（MK-4827），Rucaparib，Veliparib（ABT-888），Fluzoparib and Talazoparib（BMN-673），etc. This article
reviews the preclinical research on the combined application of PARP inhibitors against tumor by searching the relevant literatures.
Through the synthetic lethal mode，PARP inhibitors have a strong killing effect on tumor cells with homologous recombination
repair defects. However，for tumor cells with intact DNA damage repair function，PARP inhibitors often need to be combined with
radiotherapy or other drugs to play a role. Combined application drugs include antiangiogenic drugs，heat shock protein 90
inhibitors，cyclin-dependent kinase 12 inhibitors，immune checkpoint inhibitors，histone deacetylase inhibitors，etc. The combined
application of PARP inhibitors is expected to enhance the efficacy of anti-tumor drugs and achieve the goals of sensitization，
synergism and reversal of drug resistance，which is worthy of further in-depth research and exploration of new combined treatment
schemes.
KEYWORDS poly（ADP-ribose）polymerase inhibitors；drug combination；anti-tumor；preclinical study

多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）poly- 且上述药物针对前列腺癌、胃癌、肺癌的研究也正在进
[3]
merase，PARP]在细胞 DNA 损伤修复中具有重要作用， 行中 。
即当细胞 DNA 发生断裂时，PARP 可结合到断裂处，寡 早期关于PARP抑制剂的研究主要集中在单药治疗
集包括组蛋白在内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的腺 领域，但有研究指出，PARP 抑制剂单独使用具有毒性
苷二磷酸核糖聚合酶以及其他 DNA 修复酶，完成受损 高、易产生耐药等问题，同时其适应证较为狭窄，临床应
DNA的修复 。2005年，科学家首次发现了一种可抑制 用受限 ；PARP抑制剂对具有同源重组修复缺陷的肿瘤
[1]
[4]
PARP 功能的小分子化合物，并将其命名为 PARP 抑制 细胞具有较强的杀伤作用，但对 DNA 损伤修复功能完
[2]
剂 。有研究表明，该化合物可与突变的乳腺癌易感基 好的肿瘤细胞杀伤力弱。2010 年以来，PARP 抑制剂联
因BRCA相互影响，从而导致肿瘤细胞死亡，最终首次实 合应用受到学界越来越多的关注。为了解PARP抑制剂
现了 PARP 抑制剂介导的合成致死 。作为具有革新意 与放疗或其他药物联合应用抗肿瘤的研究进展，笔者综
[2]
义的新型抗肿瘤药，目前已上市的常用PARP抑制剂包括 述了 PARP 抑制剂联合应用的临床前研究现状，以期为
奥拉帕利（AZD2281）、尼拉帕利（MK-4827）、Rucaparib、 该药在恶性肿瘤治疗领域中的应用提供参考。
Veliparib（ABT-888）、Fluzoparib和Talazoparib（BMN-673） 1 PARP抑制剂联合放疗
等，主要适应证包括乳腺癌、卵巢癌和原发性腹膜癌等， 放疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一，其作用靶点
正是肿瘤细胞的DNA。大量研究表明，PARP抑制剂联
＊药师，硕士。研究方向：临床中药学。E-mail：15165006210@
[4]
合放疗具有良好的协同抗肿瘤效果。Zhan 等 研究发
163.com
现，奥拉帕利联合放疗可诱导人食管腺鳞癌细胞的凋亡
# 通信作者：副主任药师，硕士。研究方向：临床药学。E-mail：
zhuriran@163.com 并抑制细胞的增殖，且这种抑制效果在乏氧状态下更加

·1530 · China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 12 中国药房 2022年第33卷第12期