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疗后第11天 ，最长的发生在化疗后40周 。Bev 的剂
                                                                       [24]
                                                                                                [28]
                                                            量包括 7.5 mg/kg（2 例）、10 mg/kg（3 例）、15 mg/kg（5
                                                            例）等，以高剂量（15 mg/kg）居多，提示高剂量 Bev 可能
                                                            会增加患者呼吸道瘘的发生风险，但该结论尚需更多大
                                                            样本的相关研究予以确认。
                                                                        [24]
                                                                Nishie 等 研究表明，放疗是形成 Bev 相关呼吸道
                                                            瘘的重要因素之一。由表1也可以看出，有10例患者进
                                                            行了放疗，但纳入患者中，呼吸道瘘发生与放疗之间的
                                                                                                   [34]
                                                            时间差异较大，最长的发生在放疗后 36 个月 ，最短的
                                                                              [28]
                                                            发生在放疗后1个月 。本例患者在放疗后45个月、使
                                                            用 Bev 2 个周期后出现气管纵隔瘘，与 Bev 的使用存在
                                                            时间关联性，并且病变位于放射野中，与文献报道的Bev
                                                                            [28]
                                                            相关呼吸道瘘相符 ，结合放疗是增加瘘形成关键因素
                                                                [35]
                                                            之一 ，因此可以推测，气管纵隔瘘是Bev罕见且严重的
            →：瘘口位置                                          不良反应，放疗可能是增加瘘形成的因素之一。故临床
         图3 支气管镜示气管纵隔瘘图像（2021年7月22日）                        药师建议该例患者停用Bev并植入支架，但患者因个人
                                                            原因放弃支架植入。
        指出，由肿瘤生长侵袭或相关治疗引起肿瘤组织消解所
                                                                由表 1 可见，16 例患者中，有 5 例患者（病例 4～7、
        致的瘘口大多发生在肿瘤及其相邻器官间                    [13－19] 。本例
                                                            11）在只用Bev单药维持或二线治疗的情况下发生了呼
        患者出现气管纵隔瘘位置与肿瘤生长位置不相符，故临
                                                            吸道瘘，进一步证实 Bev 在呼吸道瘘形成过程中的“关
        床药师推测气管纵隔瘘应该不是由肿瘤生长侵袭或者
                                                            键”作用。另 11 例患者采用了 Bev 联用化疗药物的方
        肿瘤组织经治疗后消解所致。本例患者使用 2 个周期
                                                            案，这与文献报道的 Bev 临床应用主要指导策略（联合
        Bev 后出现气管纵隔瘘，提示可能与 Bev 的使用存在时
                                                            化疗药物）相符 。但是这11例患者呼吸道瘘的形成是
                                                                         [36]
        间相关性，并且停用 Bev 后气管纵隔瘘有所改善，与已
                                                            否和化疗药物与 Bev 的相互作用有关尚未见相关研
        有案例报道一致        [7－8] 。临床药师结合国家不良反应监测                究。临床药师回顾分析了本例患者呼吸道瘘形成时的
        中心不良反应关联性评价方法，推测本例患者气管纵隔                            治疗方案：首先，从代谢途径分析，化疗药物（白蛋白
        瘘很可能是由Bev引起的。但上述文献报道的2例患者                           结合型紫杉醇+奈达铂）与 Bev 的药动学过程无相互影
        均未接受过放疗        [7－8] ，而本例患者瘘口形成位置在放疗                响 ——Bev 通过新生儿 Fc 受体（neonatal Fc receptor，
        辐射区域内，考虑到放疗也是导致气管纵隔瘘形成的高                            FcRn）介导途径代谢，不通过肾脏和肝脏代谢 ；白蛋白
                                                                                                   [37]
              [16]
        危因素 ，故推测本例患者气管纵隔瘘的形成可能与放                            结合型紫杉醇经细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）
        疗也有一定的关联。相关学者认为，放疗后Bev相关气                           亚型 CYP2C8、CYP3A4 代谢，经尿液和粪便排出               [38－40] ；
        管食管瘘的发生机制可能与放疗和 Bev 联合治疗使新                          奈达铂则主要经肾脏代谢。其次，从呼吸道瘘形成原因
        生血管受损、伤口愈合受阻有关             [24－27] 。                分析，文献报道的可引发呼吸道瘘的化疗药物主要有白
        3 文献复习                                              蛋白结合型紫杉醇+卡铂          [41－44] 、吉西他滨+卡铂 、环磷酰
                                                                                                   [45]
            临床药师以“贝伐珠单抗”“瘘”为中文检索词，以                         胺+阿霉素 、5-氟尿嘧啶+卡铂 、伊利替康+卡铂 、多
                                                                     [18]
                                                                                                       [47]
                                                                                       [46]
       “bevacizumab”“fistula”为英文检索词，检索 PubMed、              西他赛+顺铂 ，其原因可能为化疗药物可通过消解肿
                                                                        [48]
        Elsevier Science Direct、Springer Link、Wiley Online  瘤组织而引起相邻器官之间形成瘘道，瘘口形成位置通
        Library、中国知网、万方数据等数据库中发表于 2021 年                    常与肿瘤生长位置相符，且这种情况在食管癌、肺鳞癌
        9 月前的且题目、标题或关键词包含上述检索词的所有                           患者中较多见 ，而 Bev 更多的是引起食管炎、食管狭
                                                                         [35]
        文献，排除不符合呼吸道瘘的案例报道，阅读全文，筛选                           窄、食管糜烂等，最终导致呼吸道瘘。本例患者气管纵
        出Bev相关呼吸道瘘病例，共计16例              [7－8，24－34] ，详见表1。  隔瘘形成位置与肿瘤位置不符，推测应该不是化疗药物
            从表 1 可以看出，16 例与 Bev 相关的呼吸道瘘患者                   消解肿瘤组织所引起的，加之其形成时间与Bev的使用
        中，包含气管食管瘘9例、气管纵隔瘘2例、气管-纵隔-实                         时间存在关联性，停用 Bev 后气管纵隔瘘有所改善，进
        质-胸膜瘘 1 例、气管瘘 1 例、支气管食管瘘 1 例、气管实                    一步证实本例患者的气管纵隔瘘是由Bev导致。
        质瘘1例、支气管胸膜瘘1例，其中气管食管瘘报道相对                               肿瘤治疗过程中出现呼吸道瘘是一种严重并发症，
        较多，可能与Bev易引起食管炎、食管狭窄、食管糜烂等                          患者常发生严重刺激性咳嗽、吞咽呛咳，可伴有较严重
        相关   [18，28] 。从呼吸道瘘形成时间来看，上述病例都发生                   的肺部感染，预后较差，在未接受适当治疗的情况下，其
                                                                                          [49]
        在使用 Bev 治疗后，但时间长短不一，最短的发生在化                         诊断后的中位生存期仅为 1～6 周 。一项针对 264 例

        ·1502 ·  China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 12                                 中国药房    2022年第33卷第12期
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