Page 39 - 《中国药房》2022年9期
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口服递送给药是治疗慢性胃炎、胃溃疡和胃癌等胃                         统（北京金工鸿泰科技有限公司）、ME104/02 型电子天
        部疾病最有效的给药方式。但患者年龄、胃部结构、给                           平（瑞士Mettler Toledo公司）、HB ECO S096型旋转蒸发
        药时间等因素会影响胃酸分泌，引起胃液酸度波动，导                           仪（德国 IKA 公司）、JEM-1400PLUS 型透射电子显微镜
                            [1]
        致药物的胃内稳定性差 。此外，胃黏膜屏障也会阻碍                           （日本JEOL公司）。
                                             [2]
        药物渗透，减少药物在胃部病灶部位的富集 。因此，在                          1.2 主要药品与试剂
        复杂的胃内环境中，药物常规剂型的治疗效果往往不太                               本研究所用主要药品与试剂有15-羟基硬脂酸聚乙
        理想。                                                二醇酯（HS15，德国BASF公司，批号20189322），聚山梨
            吴茱萸碱（evodiamine，EVO）是从中药吴茱萸中提                  酯 80（国药集团化学试剂有限公司，批号 20191211），油
        取分离出来的吲哚生物碱，也是治疗“肝火犯胃证”的经                          酸乙酯、卵磷脂（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批
                                      [3]
        典名方左金丸的药效物质基础之一 。现代药理研究表                           号分别为G1508008、20195724），EVO原料药（成都德思
        明，EVO具有镇痛抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗胃溃疡、保护胃                        特 生 物 技 术 有 限 公 司 ，质 量 分 数 ≥98％ ，批 号
        黏膜等多重药理活性，尤其对胃部疾病的治疗效果显                            2018061321），EVO 对照品（中国食品药品检定研究院，
        著；但其水溶性极差，口服生物利用度低，体内消除迅                           批号110802-201606，纯度99.6％），甲醇（美国TEDIA公
        速，按生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classifica-          司，色谱级）；其余试剂为实验室常用规格，水为双蒸水。
        tion system，BCS）分类属于Ⅳ类药物（即低溶解度、低渗                  1.3 动物
                   [4]
        透性类药物） 。                                               本研究所用动物为 SPF 级雄性 SD 大鼠，体质量
            自乳化药物递送系统（self-microemulsifying drug           （200±20）g，由贵州医科大学动物中心提供，实验动物
        delivery system，SMEDDS）是由油相、乳化剂和助乳化                生产许可证号为 SCXK（黔）2021-0021。本研究动物实
        剂组成的液体制剂，口服后经胃液分散可自发乳化形成                           验方案经贵州医科大学动物伦理委员会批准通过（编号
        粒径小于 100 nm 的乳滴，被广泛应用于 BCS Ⅲ类和Ⅳ                    1900154）。
        类药物的口服递送 。SMEDDS粒径小、吸收表面积大，                        2 方法与结果
                        [5]
        且具有良好的黏膜渗透性和生物相容性，特别有利于药                           2.1  EVO-PC-SMEDDS的制备
                        [6]
        物的跨胃黏膜递送 。此外，SMEDDS 的油相可提高难                        2.1.1 EVO-PC的制备       在实验室前期研究和已有的文
        溶性药物的溶解度，并通过增强药物的旁路转运，避免                           献基础上进行改进，采用溶剂挥发法制备EVO-PC                   [14－15] 。
        首过效应 。研究表明，自乳化形成油水界面屏障可以                           将 2.0 g EVO 原料药与 2.0 g 卵磷脂置于 50 mL 乙醇-四
                [7]
        保护药物免受胃酸的破坏，在增加药物稳定性的同时还                           氢呋喃（1 ∶ 1，V/V）混合有机溶液中进行复合反应，反应
        可降低药物的刺激性，且SMEDDS可通过降低表面张力                         温度为55 ℃，时间为3 h；反应结束后，采用旋转蒸发仪
                                                     [8]
        和改变上皮细胞连接紧密度来增加药物的膜渗透性 。                           减压回收有机溶剂，并将残余混合物于真空条件下冷冻
        相关研究发现，磷脂复合物（phospholipid complexes，               干燥 48 h；将干燥后的混合物加入 150 mL 氯仿中复溶，
        PC）和 SMEDDS 中的脂质成分均与人消化道上皮细胞                       直至其完全溶解，再抽滤过 0.22 μm 有机膜以去除未复
        的细胞膜成分相似，因此，将PC和SMEDDS结合可进一                        合的杂质；所得滤液采用旋转蒸发仪减压回收氯仿，再
        步提高难溶性药物的稳定性、载药量和跨生物膜转运，                           于真空条件下冷冻干燥 48 h，即得 EVO-PC。本研究所
        减少药物的消除以延长作用时间并提高口服生物利用                            制 EVO-PC 的外观均匀，复合率为 95.8％；于－20 ℃条
        度 [9－10] 。因此，本研究拟制备吴茱萸碱磷脂复合物自乳                     件下保存30 d后再次复溶，亦无沉淀析出，表明EVO-PC
        化药物递送系统（EVO-PC-SMEDDS），并以粒径、多分                     的稳定性良好。
        散系数（polydispersity index，PDI）和Zeta电位为指标，评          2.1.2 EVO-PC-SMEDDS 的制备        根据实验室前期研
        价其在胃内的稳定性及释放行为；另外，将大鼠胃黏膜                           究优化后的处方 ，固定SMEDDS总质量为1 g，其中油
                                                                          [16]
        组织和尤斯灌流室技术相结合             [11－13] ，研究该制剂的胃黏        酸乙酯25％（油相），聚山梨酯80和HS15组成的混合乳
        膜渗透性，以期为胃部疾病治疗药物的开发提供参考。                           化剂（两者质量比为 2 ∶ 1）55％，无水乙醇（助乳化剂）
        1 材料                                               20％。然后将 EVO-PC（总质量 40 mg）加入 SMEDDS
        1.1 主要仪器                                           中，超声（功率300 W，频率40 kHz，下同）30 min助溶，再
            本研究所用主要仪器包括 VWD/1260 Infinity Ⅱ                置于37 ℃水浴条件下搅拌，直至获得稳定的透明液体，
        Prime 型液相色谱系统（美国 Agilent 公司）、Nano-brook            即得 EVO-PC-SMEDDS。本研究所制 EVO-PC-SEDDS
        90Plus PALS 型 Zeta 电 位 及 粒 度 分 析 仪（ 美 国            的外观澄清透明，略带淡蓝色乳光；于室温条件下放置
        Brookhaven Instruments公司）、UPW-UP-10型纯水仪（四          7 d 后 ，仍 无 沉 淀、转 相 和 浑 浊 现 象 ，表 明 EVO-PC-
        川成都天莘宁科技有限公司）、EO-CVUC型尤斯灌流系                        SMEDDS的稳定性良好。


        中国药房    2022年第33卷第9期                                              China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 9  ·1057 ·
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