Page 136 - 《中国药房》2022年7期
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所制得的双氯芬酸钠肠溶微球在胃中可保持完整，并在                            性。但是使用甲醛浸渍法制备的肠溶性软胶囊会因为
        肠道上端释放，从而减少对胃部的刺激。                                  甲醛的浓度、甲醛与囊壳接触的时间、成品储存的环境
        3.3.2  醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯                 醋酸羟丙基         等因素而改变，造成制剂不稳定，现已较少使用 。
                                                                                                    [1]
        甲 基 纤 维 素 琥 珀 酸 酯（hydroxypropyl methylcellulose
        acetate succinate，HPMCAS）是以羟丙基甲基纤维素为
        原料，与醋酐、丁二酸酐酯化得到的一种性能优良的肠                               甲醛      明胶
        溶包衣材料，具有成膜性好的特点，且在成膜时可少用                                                  步骤1
                                                     [50]
        或不用增塑剂，从而减少增塑剂对人体的不良影响 。
                [51]
        Tanno 等 通过大鼠实验研究了不同含量琥珀酰基的
        HPMCAS 在肠道内的溶出时间，结果显示，当琥珀酰基                                                      交联明胶
                                                                                  步骤2
        含量为5％时，HPMCAS可将药物稳定递送至小肠中下
                                                                      图1 甲醛交联明胶膜反应机理
        段。另外，HPMCAS 也常与其他肠溶辅料联用，用于提
                                      [52]
        高药物的稳定性和口服生物利用度 。                                   4.2 肠溶材料包衣法
        3.3.3 羟丙基甲基纤维素酞酸酯 羟丙基甲基纤维素酞                             肠溶材料包衣法主要分为溶剂型和非溶剂型，前者
                                                                                         [58]
        酸酯（hydroxypropyl methylcellulose phthalate，HPMCP）   又分为有机溶剂包衣和水性包衣 。与甲醛浸渍法相
        是羟丙甲纤维素与邻苯二甲酸酐的酯化产物，口服安全                            比，肠溶材料包衣法制备的肠溶性软胶囊的稳定性更
                                                                        [59]
        无毒。与CAP、丙烯酸树脂类肠溶材料相比，HPMCP可                         好。李文静等 以聚丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ和滑石粉为包衣
        在 pH＜5.5 的环境中迅速溶解，且具有良好的贮藏稳定                        材料，加入柠檬酸三乙酯和邻苯二甲酸二乙酯作为预混
          [53]
                    [54]
        性 。何静等 利用 HPMCP 制备了水飞蓟素肠溶聚乳                         剂，对软胶囊进行包衣，通过包衣机（专用喷涂设备）将
        酸-羟基乙酸共聚物纳米粒，改善了水飞蓟素的溶解状                            配制好的液体喷涂在软胶囊表面，使软胶囊表面形成一
        况，并减少其在人工胃液中的突释现象，提高了患者的                            层肠溶包衣膜，且包衣后的软胶囊外观透亮、不易发生
        顺应性。                                                皲裂。但是有机溶剂包衣法因成本较高、易污染环境等
        3.4  其他肠溶材料                                         问题，已不适用于当今时代的发展。为避免上述问题，
                                                                   [60]
        3.4.1  聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯             聚醋酸乙烯邻苯二             Obara 等 提出了一种新型非溶剂包衣法即干法包衣
        甲酸酯（polyvinylacetate phthalate polymer，PVAP）为聚     （示意图见图2），这种方法无需制备包衣液，而是直接在
        乙烯醇衍生物，可在 pH4.5～5.0 范围内溶解，通常用于                      软胶囊表面上形成肠溶包衣膜，大大缩短了制作时间。
                            [55]
                     [27]
        小肠前段给药 。Zaid 通过将 PVAP 作为肠溶包衣材                                                             投料口
        料与增塑剂合用，制备了双氯芬酸钠肠溶片，可防止双                                                   料粉混合物
        氯芬酸钠在胃中释放；进一步体外崩解实验显示，双氯
        芬酸钠肠溶片在酸性介质中药物释放率不足 0.9％，而
        在碱性介质中释放率高达97％，具有良好的肠溶性。                                                                空气压缩机
                                             [27]
        3.4.2  聚（苯乙烯-马来酸酐）-乙醇           Lai等 研究发现，
        苯乙烯-马来酸酐（styrene-alt-maleic anhydride，SMA）与              泵                    压缩空气
        脂肪醇的酯化衍生物对 pH 敏感，基于此，研究者们将
        SMA-乙醇聚合物应用于肠溶包衣材料中，得到的肠溶
        包衣在酸性环境（pH1.0）中的药物释放率低于0.2％，而                            增塑剂
        在碱性环境（pH6.8）中释放率超过 90％。由此可知，                                  图2   肠溶材料干法包衣示意图
        SMA-乙醇聚合物作为肠溶性包衣材料具有重要价值。                           4.3 原料混合法
        4 肠溶性软胶囊的制备方法                                           原料混合法是将肠溶材料与成胶材料直接混合，以
        4.1 甲醛浸渍法                                           制备肠溶性软胶囊囊壳，这种方法减少了传统包衣的繁
                                                                                [61]
            甲醛浸渍法又称交联剂硬化法，是通过甲醛与软胶                          琐工序。哈桑·E·M 等 研制了一种无需包衣、直接制
        囊囊壳中的主要成分明胶发生交联反应失去胺基，从而                            备肠溶制剂的凝胶囊壳，该凝胶囊壳包含成膜水溶性聚
        失去在酸液中的溶解能力，但是明胶中仍保留羧基，能                            合物、酸不溶性聚合物以及增塑剂等，解决了肠溶材料
        溶解于碱性环境中，从而使软胶囊具备肠溶性                     [1，56] 。甲  包衣制剂导致的“橙皮”表面等问题，具有良好的发展
        醛交联明胶膜反应机理见图1。Pina等 利用甲醛浸渍                          前景。
                                          [57]
        法制备了阿司匹林肠溶胶囊：使用3％甲醛（以75％乙醇                          5 结语
        配制）浸渍囊壳 15 min 后，在 37 ℃条件下干燥 30 min，                    肠溶性软胶囊兼具肠溶性与软胶囊的共同优势，广
        然后用75％乙醇洗涤15 min，再于37 ℃条件下干燥16 h，                   泛应用于挥发油、对胃刺激性强及在肠道特殊部位吸收
        即得。进一步研究发现，该肠溶胶囊具有良好的肠溶                             的药物，是药剂学学科发展的一个新方向。随着材料学


        ·894 ·  China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 7                                    中国药房    2022年第33卷第7期
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