Page 88 - 《中国药房》2021年24期
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药后3个月内，以用药后1个月内的占比（50.83％）较高，                       与氯离子的过度分泌有关 。在本研究中，腹泻以一般
                                                                                  [20]
        而用药12个月以后未见ADR发生；此外，有3例患者在                          的 ADR 为主，但也要警惕严重的腹泻的发生，如各有 1
        用药后10 min内发生了ADR。因此，建议临床应从患者                        例使用阿法替尼和吉非替尼的患者发生严重腹泻，表现
        用药开始密切监测其 ADR 的发生情况，尤其应加强用                          为稀便、水样便，同时还出现口渴、皮肤黏膜弹性变差等
        药后 3 个月内的药学监护以及用药后 12 个月内的随访                        脱水症状，并伴有烦躁、嗜睡、面色苍白、精神萎靡等症
        工作，而对于长期使用 EGFR-TKI 发生 ADR 的情况尚                     状。因此，医护人员应加强对患者用药后可能出现腹泻
        需进一步的临床观察予以确认。                                      的相关教育，收集患者的用药信息，对可能导致胃肠系
        3.3 ADR累及器官/系统及主要临床表现                               统损害的药物进行评估，并在治疗期间给予低脂低纤维
        3.3.1  皮肤及其附件损害          EGFR-TKI药品说明书中记            饮食，忌用含有咖啡因、酒精的食物/饮料以及辛辣食物
        载皮肤相关 ADR 为其常见的 ADR。本研究结果显示，                        等，禁用泻药（除在医师指导下使用）等。口腔溃疡是累
        吉非替尼、奥希替尼、阿法替尼、埃克替尼和厄洛替尼均                           及胃肠系统的常见 ADR，好发于唇、舌、口底、软腭等部
                                                                                                      [21]
        会引起皮肤及其附件损害，尤以吉非替尼和厄洛替尼所                            位，临床以疼痛、吞咽困难、味觉异常为主要症状 。本
        致的皮肤及其附件损害 ADR 较多；皮肤相关 ADR 以一                       研究结果显示，吉非替尼和阿法替尼所致口腔溃疡均为
        般的 ADR 为主，主要临床表现为皮疹、瘙痒、甲沟炎                          一般的ADR。有研究发现，厄洛替尼致口腔溃疡的发生
                                                                            [22]
        等。此外，厄洛替尼导致了 2 例严重的 ADR，表现为脓                        率约为 8％～13％ ，奥希替尼致口腔溃疡的发生率约
                                                                        [23]
        疱疹和口唇肿胀，与以往研究报道的该药可导致严重的                            为15％～29％ 。在本研究中，未有厄洛替尼和奥希替
        皮肤相关 ADR 一致       [12－13] 。EGFR 对上皮细胞的增殖和           尼致口腔溃疡的报告，可能与纳入的样本量较小有关。
        分化具有重要作用，包括刺激表皮细胞生长并抑制其分                            因此，应加强对患者的预防教育，指导其日常口腔卫生
                                                                                        [24]
        化、保护皮肤免受紫外线伤害、抑制炎症反应并加速伤                            的维护，若发现 ADR 应及时干预 ，同时还应加强患者
                 [14]
        口愈合等 。若 EGFR 的活性被抑制，就会导致皮肤滤                         的随访工作。
        泡和滤泡间质细胞的表皮生长因子信号通路受到干扰，                            3.3.3  肝胆系统损害       EGFR-TKI导致肝胆系统损害的
        从而诱导角质形成细胞凋亡，并对其增殖和分化产生抑                            临床表现主要为肝功能异常。本研究结果显示，吉非替
        制作用，激活炎症反应，最终引起皮肤相关 ADR 。由                          尼、奥希替尼、厄洛替尼和埃克替尼均导致患者出现肝
                                                  [15]
        于所有正常上皮和部分间叶来源的细胞均存在 EGFR，                          功能异常，以严重的ADR为主，仅使用吉非替尼的患者
                                                                                                    [25]
        因此 EGFR-TKI 对皮肤及其附件具有特殊的毒副反                         出现一般的ADR，该结果与相关研究结果一致 。除阿
        应 。EGFR-TKI 所致皮肤相关 ADR 与药物的品种和                      法替尼外，其他 EGFR-TKI 主要通过肝脏细胞色素 P450
          [16]
        治疗时间有关，同时也与患者自身因素（如免疫状态、吸                          （CYP450 ）酶系代谢，其代谢产物可能会导致肝毒性 ；也
                                                                                                       [26]
                           [17]
        烟、遗传变异等）相关 。此外，导致 EGFR-TKI 致皮肤                      有研究认为，EGFR-TKI 诱导的自身免疫性损伤是导致
                                                                               [27]
        及其附件损害加重的因素较多，如患者年龄≥65 岁、同                          肝毒性的另一种机制 。由于肝功能损伤的潜伏期差
        期进行放射治疗、阳光暴晒、皮肤保湿不充分、曾接受                            异较大，可短至数日或长达数月，因此药物和肝损伤的
                                              [16]
        细胞毒性药物治疗而导致皮肤屏障改变等 。因此在                             相关性难以判断；加之肿瘤患者除需服用 EGFR-TKI
        使用 EGFR-TKI 时，医护人员要加强对患者的宣教，指                       外，可能还会服用其他抗肿瘤药、中药、镇痛药等，这些
        导其采取正确的预防措施，比如使用防晒霜，保持皮肤                            药物也可能会导致肝功能损伤，因此应注意鉴别肝功能
        的清洁与湿润，治疗过程中穿着宽松、透气的衣服、鞋                            损伤是否与 EGFR-TKI 直接相关。由于本研究纳入了
            [15]
        子等 。                                                严重的肝功能异常，故临床需特别注意肝损伤的预防工
        3.3.2  胃肠系统损害        有研究指出，EGFR-TKI 导致胃             作，严格遵循药品说明书和临床指南用药，用药后应定
        肠系统损害的发生率较高，主要临床表现为腹泻、口腔                            期监测患者的肝功能，联合应用CYP3A4抑制剂或诱导
                                     [18]
        溃疡，其中腹泻发生率约为 55％ 。本研究结果显示，                          剂时需及时调整 EGFR-TKI 的剂量，同时加强对患者的
        吉非替尼、阿法替尼、埃克替尼和厄洛替尼均会引起胃                            用药教育。
        肠系统损害，其中以吉非替尼和阿法替尼所致的胃肠系                            3.3.4  其他   本研究结果显示，在使用吉非替尼的患者
        统损害较多，主要临床表现为腹泻、恶心和口腔溃疡                             中，有2例出现严重的间质性肺炎，分别有1例出现新的
        等。有文献报道，阿法替尼致胃肠系统损害的发生率较                            严重的舌肿胀、新的一般的排尿困难、新的一般的血小
        第一代 EGFR-TKI 更高 ，这与本研究结果基本一致。                       板升高、新的一般的血压升高。在使用厄洛替尼的患者
                             [19]
        奥希替尼说明书中记载其常见 ADR 包含腹泻、恶心                           中，有 1 例出现新的严重的脑梗死。EGFR-TKI 所致新
        等，而本研究未发现该药致胃肠系统损害的相关报告，                            的 ADR 的发生率虽然较低，但一旦发生若处理不当可
        可能与所收集的奥希替尼致 ADR 报告数较少有关。                           能会危及患者的生命，因此临床需加强用药后的药学监
        EGFR-TKI导致腹泻的机制尚不明确，有研究认为可能                         护。EGFR-TKI导致的间质性肺炎是一种发生率很低但


        ·3022 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 24                                 中国药房    2021年第32卷第24期
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