Page 122 - 《中国药房》2021年24期
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表明异鼠李素可通过诱导肿瘤细胞凋亡来发挥抗肿瘤                             该研究还发现，在上述过程中异鼠李素并不改变细胞中
        作用 。                                                PI3K、Akt和mTOR的蛋白表达水平，但却显著抑制了这
            [29]
            异鼠李素诱导肿瘤细胞凋亡相关机制的示意图见                           3 种蛋白的磷酸化水平，提示异鼠李素可能通过抑制
        图3。                                                 PI3K/Akt/mTOR 信号通路来抑制 DU145 和 PC3 细胞的
                                                            迁移和侵袭。
                                                            4 诱导活性氧的产生

                                                                异鼠李素还具有增加活性氧（ROS）产生的作用。
                                                            有研究发现，人肝癌 Hep3B 细胞经异鼠李素处理后，细
                                                            胞内产生了大量 ROS，使用 ROS 清除剂 N-乙酰-L-半胱
                                                            氨酸（NAC）后，细胞中的ROS 积累有所减少，凋亡细胞
                                                            数也有所减少，细胞周期阻滞和细胞活力均有所恢复，
                                                            表明 ROS 的增加可能是异鼠李素抗肿瘤作用的关键因
                                                            素 。CaMKⅡ的激活会导致ROS的大量产生，Hu等                    [30]
                                                              [18]
                                                            研究发现，在人三阴性乳腺癌 MDA-MB-231 和 BT549
          图3 异鼠李素诱导肿瘤细胞凋亡相关机制的示意图                           细胞中，异鼠李素和氯喹联合使用会激活 CaMKⅡ，进
        3 抑制肿瘤细胞迁移、侵袭                                       而使细胞中的ROS明显增加，且超氧阴离子参与了异鼠
                                                                                          [15]
            高度侵袭性肿瘤的特征之一是肿瘤组织具有较强                           李素和氯喹的抗肿瘤作用。Wu 等 研究也发现，异鼠
        的向正常组织迁移的能力，肿瘤细胞侵入邻近组织和脉                            李素可造成人乳腺癌 MCF-7 细胞中过氧化氢和超氧阴
        管系统是肿瘤转移的第一步。抑制细胞迁移是治疗肿                             离子的累积增加，表明其可通过激活ROS依赖性途径而
        瘤转移的一种有前景的治疗方法。研究表明，异鼠李素                            发挥细胞毒性作用。
        可通过抑制上皮-间质转化（EMT）过程和减少基质金属                          5 增强抗肿瘤药物活性
        蛋白酶（MMPs）的表达来抑制肿瘤细胞的黏附、迁移和                              异鼠李素可以增强抗肿瘤药物的活性。研究表明，
        侵袭。                                                 异鼠李素与铂类化合物（卡铂、顺铂）联用可增强铂类化
            EMT 与肿瘤细胞增殖、迁移、转化密切相关。肿瘤                        合物抑制人肺癌 A549 细胞增殖、阻滞其细胞周期、诱
        细胞可在 EMT 过程中获得间质细胞的特性，失去上皮                          导其凋亡等一系列抗肿瘤活性 ，进而有助于减少铂
                                                                                        [37]
        的特性，增强运动和侵袭能力 ，表现为间质标志物波                            类化合物的用量，达到减少铂类化合物副作用的目
                                   [31]
                                                                              [9]
        形蛋白、N-钙黏着蛋白、锌指转录因子 Snail 等表达增                       的。Ramachandran等 研究表明，异鼠李素可以提高5-氟
        加，上皮标志物E-钙黏着蛋白表达减少。MMPs超家族                          尿嘧啶、多柔比星、卡培他滨等 3 种化疗药物对人胃癌
        是调节细胞外基质动态平衡的重要酶系，可使肿瘤细胞                            AGS细胞的生长抑制率。还有研究表明，异鼠李素可以
        获得降解细胞外基质（ECM）及突破 ECM 屏障的能力，                        通过降低核因子κB（NF-κB）的表达来显著增强卡培他
        MMP-2、MMP-9 是这一蛋白酶家族中与肿瘤最为密切                        滨的抗肿瘤作用，其与卡培他滨联合治疗能显著下调多
        的因子。MMP-2 又称明胶酶 A，MMP-9 又称明胶酶 B，                    种致癌基因产物的过度表达，如可抑制肿瘤组织中存活
        二者都可以降解ECM中的明胶，Ⅳ、Ⅳ、Ⅶ、Ⅹ型胶原蛋                          蛋白、X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）和细胞间黏附分子1
        白和弹性纤维等，破坏基底膜的完整性，使肿瘤细胞沿                           （ICAM-1）的表达 。异鼠李素还可增强索拉非尼对小
                                                                           [38]
        着 被 破 坏 的 ECM 向 周 围 组 织 浸 润 和 转 移        [32] ，其 中  鼠肾癌 Renca 细胞生长的抑制作用，使后者的半数抑制
        MMP-9还与肿瘤细胞的耐药性相关              [33－34] 。Luo等 研究     浓度（IC50 ）从26.1 μmol/L 降至12.0 μmol/L，这可能与异
                                                  [35]
        结果表明，异鼠李素作用于人肺癌 A549 细胞后可以上                         鼠李素对 Akt/mTOR 通路以及丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶
        调E-钙黏着蛋白的表达，下调波形蛋白、N-钙黏着蛋白、                        （CRAF）/MEK/ERK通路的抑制作用有关 。
                                                                                               [39]
        锌指转录因子Snail以及MMP-2、MMP-9的表达；同时，                     6 抑制致癌基因表达或增加抑癌基因表达
        异鼠李素可显著抑制该细胞中ERK1/2和Akt的激活，且                            p53 蛋白是肿瘤抑制因子之一，可通过调节细胞周
        当 Akt 或 ERK1/2 过表达时，异鼠李素抑制 EMT 的作用                  期或通过参与 DNA 的修复来抑制肿瘤的形成和发
                                                              [40]
        将消失，从而证实异鼠李素是通过阻断 Akt/ERK1/2 信                      展 。有研究发现，异鼠李素作用于人肺癌 A549 细胞
                                                  [36]
                                                                                         [22]
        号通路来抑制肿瘤细胞的 EMT。相似地，Cai 等 用不                        后，可增加细胞内p53蛋白的表达 。c-myc是一种常见
        同剂量异鼠李素处理雄激素非依赖型人前列腺癌                               的原癌基因，可使细胞无限增殖，与多种肿瘤的发生有
        DU145和PC3细胞后发现，异鼠李素可呈剂量依赖性地                         关。异鼠李素可以抑制人食管癌 Eca-109 细胞中 c-myc
                                                                                                  [23]
        增加DU145和PC3细胞中E-钙黏着蛋白的表达，降低波                        的表达，同时可诱导细胞中 p53 蛋白的积累 。已有研
        形蛋白、N-钙黏着蛋白、MMP-2 和 MMP-9 的表达；同时                    究发现，异常激活的Src蛋白可以促进肿瘤细胞的增殖、


        ·3056 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 24                                 中国药房    2021年第32卷第24期
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