Page 127 - 《中国药房》2021年24期
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发生转移的先决条件之一是其上皮-间充质转化，故抑 Notch1和Notch2产生负调控作用，从而抑制神经胶质瘤
制上皮-间充质转化可有效减缓或阻止肿瘤细胞扩散， 细胞的增殖和迁移并诱导其凋亡。由此可见，Notch 信
从而为患者争取更多的治疗时间，为临床癌症治疗创造 号通路可以与miRNAs串联起来，为癌症的治疗提供新
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机会 。胰腺癌素有“癌症之王”的称号，针对这一恶性 思路。
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程度极高的癌症，Pei等 研究发现，川楝素可以有效降 5.4 Wnt/β-联蛋白
低肿瘤细胞的活力，抑制肿瘤细胞的迁移和生长，且上 Wnt/β-联蛋白（β-catenin）信号通路是介导肿瘤细胞
述作用有浓度依赖性；同时，该团队发现，川楝素可下调 众多生命活动（包括肿瘤细胞的增殖、凋亡、转移、侵袭
肿瘤细胞上皮-间充质转化过程的有效诱导剂——转化 和遗传稳定性）的必经途径 。川楝素可作用于κ阿片
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生长因子β的表达，从而减缓胰腺癌细胞上皮-间充质转 受体并使其释放抑制性G蛋白，G蛋白与腺苷酸环化酶
化进程，阻止胰腺癌快速扩散。有研究者在针对人卵巢 结合后可抑制细胞第二信使——环磷酸腺苷的产生，进
癌细胞的实验中证实，川楝素对核因子κB/锌指转录因 而影响β-catenin 的表达水平，使 Wnt/β-catenin 信号转导
子Snail信号通路所介导的上皮-间充质转化过程存在抑 受阻，最终诱导 HEK293T、HCT116、DLD-1、SW620 等
制作用，提示这一作用可能是阻止人卵巢癌细胞迁移和 多种结直肠癌细胞凋亡 。Yang等 研究表明，川楝素
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侵袭的有效途径 。
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作用于人肝癌细胞 MHCC97-L 和 SK-Hep-1 后，可通过
5 调控信号通路及相关因子 促进结肠腺瘤性息肉病蛋白、体轴抑制蛋白1、酪氨酸激
5.1 信号转导及转录激活蛋白3 酶Ⅰ和糖原合成酶激酶3复合物的表达来加速β-catenin
信号转导及转录激活蛋白 3（STAT3）是 STAT 家族
的降解，还可以通过阻断蛋白酪氨酸激酶2/STAT3以及
成员之一，与肿瘤细胞各个阶段的生长和转移有着密切
Wnt/β-catenin信号通路，进而阻止β-catenin的核转位，最
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联系，是肿瘤治疗的重要靶点 。Zhang等 研究发现，
终达到抑制肝癌细胞生长和迁移的目的。
川楝素是高效的STAT3抑制剂，能选择性地使磷酸化的 6 逆转肿瘤细胞耐药
STAT3失活；该团队在进行分子对接和表面等离子体共
患者化疗的成功与否很大程度上依赖于肿瘤细胞
振分析后发现，川楝素可直接与STAT3的SH2结构域结
是否具有多药耐药性，因此逆转肿瘤细胞耐药成为了决
合，抑制 STAT3 二聚体化，阻碍 STAT3 和表皮生长因子
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定疗效的关键所在 。多柔比星是临床常用的化疗药
受体复合物的形成；在随后进行的人骨肉瘤 143B 细胞
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物，但容易产生耐药性。王凯 研究证明，P-糖蛋白过度
裸鼠移植瘤模型研究中，川楝素表现出良好的耐受性，
表达后可以降低人乳腺癌 MCF-7 细胞内多柔比星的浓
并可显著抑制骨肉瘤细胞的生长和转移；更有意义的
度，从而引起多药耐药；而川楝素可抑制耐多柔比星
是，在人源肿瘤异种移植模型中，川楝素对人源肿瘤细
MCF-7细胞中过表达的P-糖蛋白，同时还可抑制耐药细
胞具有强烈的抑制作用。以上研究结果表明，川楝素可
胞中过度激活的磷脂酰肌醇3激酶的活性，从而多方位
能是骨肉瘤治疗的潜在候选物。
实现对 MCF-7 细胞耐药的逆转。随后，Wang 等 进一
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5.2 p53蛋白
步研究发现，川楝素具有下调耐多柔比星MCF-7细胞中
p53 蛋白是最早被发现的肿瘤抑制因子之一，其对
肿瘤细胞有多方面的抑制作用，包括抑制肿瘤细胞血管 三磷酸腺苷结合盒转运体 B1 表达的作用，进一步强调
生成、阻滞细胞周期等 。Cao等 研究证明，10 nmol/L 了川楝素可通过抑制磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B 信
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的川楝素即可通过激活 p53 来诱导人/大鼠脑胶质瘤 号通路来逆转耐药。雷戈拉非尼是一种多激酶抑制剂，
U87、C6 细胞凋亡，抑制其增殖；同时，川楝素也可抑制 可用于索拉非尼治疗失败后肝细胞癌的二线治疗，但在
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异种移植模型裸鼠体内肿瘤细胞的生长。田云鹏等 [26] 治疗过程中会产生耐药。Yang 等 研究了川楝素和雷
研究发现，川楝子水提物可抑制人肺癌 A549 细胞的增 戈拉非尼联合使用对人肝癌MHCC97-L细胞的影响，发
殖，其作用机制可能与诱导 p53 蛋白表达上调有关。可 现川楝素和雷戈拉非尼联用可协同抑制 MHCC97-L 细
见，p53 蛋白可作为肿瘤细胞对川楝素敏感的预测标 胞的增殖和迁移，同时含 WW 结构域的氧化还原酶
志物。 （WWOX）的上调在川楝素和雷戈拉非尼联合处理的
5.3 微小RNA和Notch MHCC97-L细胞生长中起着至关重要的作用；该研究还
微小RNA（miRNAs）具有抑癌基因或原癌基因的功 发现，川楝素和雷戈拉非尼联合处理可抑制STAT3的磷
能，能够下调肿瘤相关基因的表达 。Notch 信号通路 酸化和蓬乱蛋白 2 的表达，可通过促进糖原合成酶激
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是一条进化十分保守的信号转导系统，在胃癌、结肠癌 酶 3β的磷酸化而负调控β-catenin 的活性；此外，川楝素
等多种癌症的发展过程中起到调节作用 。Wang 等 [29] 和雷戈拉非尼联合还可以显著抑制核内蛋白的表达，包
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研究发现，川楝素可能通过上调 miR-608 的表达而对 括基质金属蛋白酶（MMP-2、MMP-9）和 c-myc；体内异
中国药房 2021年第32卷第24期 China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 24 ·3061 ·
