Page 126 - 《中国药房》2021年24期
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[3]
        门领域。据 Demain 等 报道，自从 1940 年以来，超过                    究证实，川楝素可以通过抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡
                                                                                             [9]
        60％的抗肿瘤药物来源于天然产物、半合成品或以天                            的方式来发挥抗肿瘤的作用。Zhou等 研究证明，川楝
        然产物为模型的全合成品，如紫杉醇、羟喜树碱和长春                            素可有效抑制人胃癌AGS、HGC-27细胞的活力，可通过
        新碱等都是从植物中提取得到的常见抗癌一线治疗                              引起G1/S期阻滞而抑制细胞增殖，并可诱导胱天蛋白酶
                                                                                         [10]
        药物。                                                （caspase）依赖性凋亡。李雨颖等 研究表明，川楝素可
            众所周知，新药研发投资大、周期长、风险高，一个                         通过上调细胞膜上的跨膜受体 Fas 及其配体 FasL 的表
        新药从立项到上市，平均需要 10～15 年，花费 8～10 亿                     达 ，激 活 caspase-3 和 caspase-8，从 而 诱 导 人 卵 巢 癌
             [4]
        美元 。老药新用是指对临床正在使用的药物、因毒副                            CAOV-3、ES-2细胞凋亡，且上述作用与川楝素浓度和干
                                                                                     [11]
        作用被停用的药物、处于临床前或临床研究中的潜在候                            预时间呈正相关。李少儒等 研究了川楝素对卵巢癌
        选物进行新的适应证研究。该方法能大大缩短研发周                             荷瘤裸鼠肿瘤生长的影响及作用机制，结果表明，该化
        期、减少资金投入，是获得新药的捷径。老药新用最成                            合物可通过下调p53、B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）mRNA及蛋
        功的案例包括沙利度胺、西地那非和齐多夫定等，其新                            白 的 表 达 ，上 调 Bcl-2 相 关 X 蛋 白（Bax）、caspase-9
        适应证在保证治疗有效的同时亦取得了巨大的社会效                             mRNA 及蛋白的表达来抑制荷瘤裸鼠体内肿瘤细胞的
                    [5]
                                                                                    [12]
        益和经济效益 。                                            生长并诱导其凋亡。Gao 等 研究结果显示，在尤文氏
            川楝素（toosendanin）是从楝科植物川楝 Melia too-             肉瘤SK-ES-1细胞中，川楝素可上调Bax的表达，并下调
        sendan Sieb. et Zucc.或楝Melia azedarach L.果实或树皮      Bcl-2的表达，从而改变Bax/Bcl-2的比值，以达到提高线
        中提取出的四环三萜类化合物，为白色结晶性粉末，易                            粒体通透性的目的；此外，川楝素还可促进细胞色素c的
        溶于甲醇、乙醇和吡啶等，微溶于氯仿、乙醚，难溶于水                           释放，激活 caspase-9 和 caspase-3，以完成线粒体凋亡途
                                                                                                      [13]
        和石油醚。其分子式为 C30H38O11，化学结构式见图 1。                     径，从而起到抑制肿瘤细胞生长的目的。Shao等 研究
        由于川楝素具有较好的驱虫效果，在我国曾被作为驱蛔                            结果显示，在人胃癌 MKN-45 细胞中，川楝素可通过上
        药的主要有效成分 ，但后来有研究发现，其对肝脏细胞                           调细胞内 miR-23a-3p 的表达来激活 Bcl-2，最终介导线
                         [6]
        存在一定的毒性，目前已被临床停用 。但已有研究显                            粒体凋亡发生。
                                        [7]
        示，川楝素具有阻断神经肌肉突触、抗肉毒中毒、影响中                           3 阻滞细胞周期
                                   [8]
        枢神经和呼吸系统等生物活性 。在抗肿瘤方面，川楝                                癌症是一种细胞周期疾病，因此可以通过阻滞细胞
        素被证实能有效抑制多种肿瘤细胞增殖，但其作用机制                            周期来阻断DNA复制、有丝分裂等活动，以达到抑制肿
        复杂。基于此，笔者通过查阅文献，对川楝素抗肿瘤的                            瘤细胞增殖的目的 。p27kip1 蛋白是一种调控细胞周
                                                                            [14]
        活性及作用机制进行综述，以期为川楝素的老药新用及                            期并抑制细胞分裂的重要因子，也是细胞周期依赖性激
        再利用提供理论参考。                                          酶抑制因子，参与细胞周期的负性调控，在细胞增殖、分
                                                                                         [15]
                                                                                                 [16]
                                   O                        化和凋亡等活动中扮演重要角色 。刘辉 研究发现，
                                                            川楝素能够上调人胃癌MKN-45和HGC-27细胞中抑癌
                                             O
                                     O
                               O                            因子环状 RNA YAP1（circYAP1）的表达，而 circYAP1 可
                             OH
                               H                            通过吸附 miR-367-5p 而上调 p27kip1 的表达，从而使细
                     O
                                                            胞周期停滞，最终达到抑制细胞增殖的目的。Wang等                     [17]
                      O              O                      探讨了川楝素对人结肠癌SW480细胞生长的影响，结果
                              H  O  OH
                                                            显示，该化合物可抑制细胞活力并诱导其凋亡，同时可
                            HO
                                                            将细胞周期阻滞于S期；该团队进一步在小鼠异种移植
                     图1 川楝素的化学结构式
                                                            肿瘤模型中证实，川楝素可显著抑制结直肠癌细胞的生
        1 文献检索                                              长，提示其可能在结直肠癌治疗中具有潜在的应用价
                                                                    [18]
            笔者以“川楝素”“肿瘤”“癌症”“toosendanin”“tu-               值。Ju等 研究了川楝素对人早幼粒白血病HL-60细胞
        mor”“cancer”等为关键词，在中国知网、万方数据、                       的影响，结果显示，经不同浓度的川楝素干预后，细胞可
        PubMed、Web of Science 和 SciFinder 等数据库中组合查          被阻滞在S期，且这种作用有剂量依赖性。以上结果均
        询2007－2021年发表的相关文献。                                 表明，川楝素对肿瘤细胞生长的抑制作用可能是通过减
        2 抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡                                     缓细胞在S期的进程，甚至将其阻滞于S期来实现的。
            肿瘤在很大程度上与细胞凋亡受阻有关，长期以来                          4 抑制细胞上皮-间充质转化
        抑制细胞凋亡都被视为治疗肿瘤的研究热点。大量研                                 恶性肿瘤转移迅速是癌症治疗的难点，而肿瘤细胞


        ·3060 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 24                                 中国药房    2021年第32卷第24期
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