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凋亡 。                                                织器官的纤维化程度，其作用机制与下调 TGF-β 1、CT-
            [10]
            B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）相关X蛋白（Bax）属于Bcl-2                 GF、ALT、AST、Hyp的表达有关。
                                        [11]
        家族，是调控人体最主要的凋亡因子 。潘金丽 研究                            3 积雪草苷抗炎作用及机制
                                                  [12]
        发现，AS 诱导卵巢癌 A2780 细胞凋亡可能与下调抑凋                           NF-κB信号通路与炎症反应密切相关，在调节细胞
        亡因子 Bcl-2 的表达和上调促凋亡因子 Bax 的表达有                      炎症反应中具有重要作用：当细胞受到刺激时可激活
        关。相关研究表明，AS 作用于乳腺癌 MCF-7 细胞 48 h                    NF-κB，从而引起NF-κB信号通路下游炎症因子TNF-α、
        后，该细胞明显凋亡，且细胞中胱天蛋白酶3（caspase-3）                     IL-1β、IL-2、IL-6、一氧化氮合酶（iNOS）、环氧合酶-2
        的表达水平明显升高，肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞                        （COX-2）的过度表达 。相关研究发现，一方面，AS 可
                                                                              [26]
        介素1β（IL-1β）的表达水平明显降低           [13－14] 。此外，Li等 [15]  通过抑制NF-κB信号通路，下调一氧化氮（NO）、TNF-α、
        研究发现，AS能对耐药骨髓瘤细胞系KM3/BTZ细胞发                         IL-6的表达，从而发挥抗炎作用           [27－28] ；另一方面，AS也可
        挥抗肿瘤作用，其机制与诱导细胞自噬，激活 caspase-3                      通过调控血红素加氧酶1（HO-1）信号通路，抑制促炎因
        活性，抑制细胞迁移、侵袭以及信号传导与转录激活因                            子的产生以及过氧化物酶的活性，从而发挥抗炎作
        子3（STAT-3）信号通路有关。由此可知，AS可通过调控                       用 。
                                                              [29]
        凋亡相关蛋白表达，介导凋亡相关信号通路（如 PI3K/                             AS 可通过抑制 NF-κB/p38 信号通路来减轻低氧条
        Akt/GSK-3β信号通路），抑制肿瘤细胞的增殖、迁移、侵                      件引起的炎症反应 ，可通过下调微小核糖核酸-155
                                                                             [30]
        袭，从而诱导肿瘤细胞凋亡。                                      （miR-155）的表达，上调细胞因子信号传导抑制蛋白 1
        2 积雪草苷抗纤维化作用及机制                                    （SOCS1）的表达来减轻高氧条件引起的炎症反应 。
                                                                                                         [31]
            相关研究发现，当 AS 的质量浓度为 400 μg/mL 时，                 AS对β-淀粉样蛋白1-42（Aβ 1-42 ）致内皮细胞损伤的保护
        对人胚胎皮肤成纤维细胞、人肺成纤维细胞均表现出抑                            作用，可能是通过抑制内皮细胞释放 IL-1、IL-6、TNF-α
        制作用    [16－17] 。在以平阳霉素诱导的大鼠肺间充质纤维                   来实现的 。也有文献报道，AS可抑制肥大细胞介导的
                                                                    [32]
        化实验中发现，AS 通过上调腺苷 2A 受体（A2AR）的表                      变态反应性炎症，其作用机制可能与 IgE 高亲和力受体
                                                                           [33]
                                                                                    [34]
        达水平，下调IL-4、TNF-α和转化生长因子β 1 （TGF-β 1 ）的             （FcεRI）途径有关 。Wu等 利用雨蛙素复制轻度急性
                                                  [18]
        表达水平来改善平阳霉素所致肺间充质纤维化 。朱                             胰腺炎模型小鼠，来研究AS的干预作用。结果发现，AS
               [19]
        德伟等 研究发现，AS 可通过抑制炎症细胞因子产生，                          可通过抑制 TLR4 途径，降低胰腺组织中相互作用蛋白
        降低 TGF-β 1 mRNA 表达水平，发挥抗纤维化作用。王                     质激酶 3（RIP3）、磷酸化混合谱系激酶结构域蛋白
        策 [20－21] 研究发现，AS能显著改善单侧输尿管梗阻模型大                   （p-MLKL）的表达水平，从而发挥抗炎作用。由此可知，
        鼠的肾纤维化，其作用机制可能与下调肾间质结缔组织                            AS 可改善多种炎症反应，其作用机制与下调 NF-κB 通
        生长因子（CTGF）、Ⅲ型胶原（ColⅢ）的表达有关；另外，                      路中IL-6、IL-1β、TNF-α的表达，抑制氧化应激等有关。
        该作者还发现AS可改善大鼠心梗后的心肌纤维化。赵                            4 积雪草苷抗阿尔茨海默病作用及机制
               [22]
        嗣霞等 建立免疫性肝纤维化模型大鼠，以探究 AS 对                              阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经性疾病，以
        模型大鼠血清中丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶                          进行性认知功能障碍为主要临床表现。目前研究发现，
        （AST）水平以及肝组织中羟脯氨酸（Hyp）水平的影响，                        AD的发病机制与炎症反应、Aβ的异常沉积以及细胞凋
        结果显示，AS可减轻大鼠肝组织的纤维化程度，并显著                           亡等有关 。
                                                                    [35]
        降低大鼠血清中 ALT、AST 水平以及肝组织中 Hyp 水                          据文献报道，AS可通过降低星形胶质细胞中NO的
        平，表明 AS 对免疫性肝纤维化具有改善作用。吉其舰                          水平以及 iNOS mRNA 的表达量，从而缓解神经性炎
                                                              [36]
                                                                        [37]
          [23]
        等 研究发现，AS 可改善博莱霉素（BLM）所致大鼠肺                         症 。蔡鹏飞 研究发现，AS 能改善 Aβ所致血管内皮
        纤维化，其作用机制可能与调控 TGF-β 1/Smad 途径有                     细胞（HUVEC）的损伤，其作用机制可能与抑制细胞凋
        关。另有研究发现，AS 还可明显减轻肺纤维化模型小                           亡以及 IL-1、IL-6、TNF-α的表达有关。Song 等           [38] 研究
        鼠肺组织的纤维化程度，其作用机制可能是通过激活                             AS对Aβ1-42诱导人脑微血管内皮细胞hBMECs凋亡的干
        A2AR辅助的环磷酸腺苷（cAMP）/Ras相关蛋白1（RAP1）                   预作用，结果发现，AS 可抑制 hBMECs 细胞凋亡，其作
        信号通路来改善肺纤维化 。Zhang 等 采用 BLM 诱                       用机制与抑制TLR4/NF-κB信号通路中TLR4、髓样分化
                                           [25]
                               [24]
        导野生型（WT）小鼠和 A2AR 基因敲除（A2AR              －/－ ）小鼠     因 子 88（MyD88）、肿 瘤 坏 死 因 子 受 体 相 关 因 子 6
        肺纤维化，然后研究 AS 的干预作用。结果显示，WT 小                       （TRAF6）、p-NF-κB p65 蛋白的表达和 NF-κB 的核转移
        鼠和 A2AR   －/－ 小鼠肺组织中骨形成蛋白 7（BMP7）和                  以及TNF-α、IL-6的表达有关。
        p-Smad1/5 的表达水平均显著升高，提示 AS 可通过                          AS 可在神经病变前调控 Aβ的生成，从而预防 AD
        A2AR 上调 BMP7/p-Smad1/5 信号通路来减轻肺纤维化                  的发生 。AS对Aβ1-42所致HUVEC损伤有保护作用，其
                                                                  [39]
        程度。由此可知，AS 可减轻肺、肝、肾及心脏等多种组                          作用机制可能与上调Bcl-2的表达以及下调Bax的表达


        ·2684 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 21                                 中国药房    2021年第32卷第21期
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