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不同配体实现主动靶向作用，从而定位释放抗肿瘤药                            转移。Khan等 将DOX通过碳化二亚胺反应共轭至聚
                                                                        [41]
        物 [32－33] 。                                        乳酸羟基乙酸共聚物（PLGA）上，得到PLGA-DOX共轭
                  [34]
            Yang 等 采用薄膜水化法制备了米托蒽醌（MIT）                     物（PDC），再以PDC封装BER得到PDBNP。结果显示，
        与 BER 共载脂质体（MBL）：该脂质体不仅能延长 MIT                     PDBNP 对乳腺癌MDA-MB-231、T47D 细胞均具有良好

        和BER的血液循环时间，还能促进两者在肿瘤部位的积                          的抑制作用；进一步的体内药动学研究显示，与 DOX、
        聚；在 4T1 乳腺癌模型小鼠中，与 MIT 脂质体的治疗结                     BER游离药物比较，PDBNP中DOX和BER的曲线下面
        果比较，MBL能更好地抑制小鼠肿瘤的生长，并降低其                          积（AUC0－∞ ）分别增大了18倍和2.9倍，半衰期（t1/2 ）增大
                          [35]
        心脏毒性。WANG等 构建了伊立替康（IRI）和BER的                       了 14.65 倍和 5.52 倍。由此说明，DOX 和 BER 被制成
        共递送脂质体（lipBI），使 lipBI 进入胰腺癌模型小鼠体                   PDBNP后，其生物利用度增加。
        内后可保持协同比例，并改善 IRI 和 BER 在肿瘤部位的                     2.3 聚合物纳米粒
        分布；与IRI脂质体比较，lipBI可显著抑制小鼠的肿瘤生                          聚合物纳米粒由天然或合成的高分子材料聚合而
        长（P＜0.05），并降低 IRI 的胃肠道毒性。Tuo 等              [36] 将  成，能增加药物的溶解性、稳定性，并提高生物利用度，
        BER 衍生物插入脂质体双层膜中，作为线粒体靶向配                          同时具有缓释性、靶向性的特点             [42－43] 。
        体，进而制备叶酸偶联的 DOX 脂质体（MT-FOL-PLS）。                       Elgohary等 以白蛋白纳米粒（HSA NPs）联合递送
                                                                         [44]
        结果显示，MT-FOL-PLS 对耐药乳腺癌 MCF-7/ADR 细                 依托泊苷（ETP）和BER用于协同治疗肺癌：ETP被预先
        胞的毒性和促凋亡作用强于游离 DOX 脂质体；此外，                         配制为水溶性纳米晶以克服其难溶性，水溶性的BER则
        MT-FOL-PLS还可增加DOX在肿瘤部位的分布，进而更                      采用去溶剂化法被直接封装于 HSA NPs 中；然后，以甘
        好地抑制肿瘤的生长。                                         露糖和苯硼酸修饰HSA NPs，以实现最大化的肿瘤靶向
        2.2  小分子/聚合物前药纳米粒                                  性。结果显示，双靶向的 HSA NPs 可增强肺癌 A549 细
            药物可与小分子或聚合物通过物理或化学反应连                          胞对药物的摄取，从而抑制该癌细胞的生长；进一步的
        接成具有两亲性的前药，然后自组装成纳米粒，以实现                           体内研究显示，与游离的BER+ETP联合给药比较，双靶
        共递药、靶向性、肿瘤微环境响应性释药 。                               向的 HSA NPs 具有更好的抗肿瘤效果。Abdelmoneem
                                          [37]
            Lin 等 通过纳米沉淀法将 BER 衍生物和 DOX 制                  等 使用乳糖酸（LA）和FA修饰的酪蛋白胶束（CAS-MCs）
                 [38]
                                                             [45]
        成 自 组 装 纳 米 药 物 ，并 以 磷 脂 - 聚 乙 二 醇 - 叶 酸           共包埋地奥司明（DSN）和 BER，制得双靶向载 DSN/
       （DSPE-PEG-FA）和透明质酸（HA）对纳米药物表面进行                     BER 的 CAS-MCs（LA/FA-CAS-MCs）。结果显示，LA/
        修饰，得到FA 和HA 共修饰的BER衍生物和DOX自组                       FA-CAS-MCs 可增强肝癌 HepG2 细胞对药物的摄取能
        装纳米粒（HA-FA-BD NDs）；当 HA-FA-BD NDs 到达肿              力；进一步的体内研究显示，LA/FA-CAS-MCs 能抑制
        瘤部位后，叶酸修饰的 BER 衍生物和 DOX 自组装纳米                      肝癌模型小鼠的肿瘤生长，其作用机制可能与激活
        粒（FA-BD NDs）和未修饰的纳米粒（BD NDs）先后暴                    caspase-3，抑制血管内皮细胞生长因子（VEGF）、肿瘤坏
        露，从而促进细胞摄取、溶酶体逃逸和靶向线粒体，进而                          死因子α（TNF-α）、核转录因子κB（NF-κB）和环氧化酶-2
        诱导肿瘤细胞凋亡。Cheng等 将喜树碱（CPT）和BER                      （COX-2）有关。
                                  [39]
        通 过 谷 胱 甘 肽（GSH）响 应 的 二 硫 键 结 合 制 得 前 药            2.4  脂质纳米粒
       （CPT-ss-BER），然后包载光敏剂吲哚菁绿（ICG）共组装                        脂质纳米粒通常由药物分子、固体脂质、表面活性
        成纳米药物CPT-ss-BER/ICG NPs。结果发现，该纳米药                  剂和辅助表面活性剂组成，兼有聚合物纳米粒和脂质体
        物可特异性靶向癌细胞的线粒体；同时，在辐射、酸性条                          的共同优势，能同时高剂量负载亲水和亲脂性药物；另
        件和高浓度 GSH 的作用下，其表现出异常的不稳定性，                        外，表面的自由官能团可与配体连接，实现靶向性                    [46－47] 。

        并引起前药的快速分解和药物的加速释放，从而加速肿                               10-羟基喜树碱（10-HCPT）是一种有效治疗肝癌的
                                          [40]
        瘤细胞凋亡、抑制肿瘤生长。Zheng 等 设计了由 4T1                      拓扑异构酶抑制剂，但因耐药而阻碍了其应用；BER 可
        乳腺癌细胞的细胞膜囊泡覆盖的DOX和BER组成的前                          显著降低缺氧诱导因子 1α（HIF-1α）的水平，从而对抗
                                                                        [48]
        药自组装纳米制剂DBNP@CM，该制剂具有同源靶向性                         10-HCPT 耐药 。因此，常将 BER 与 10-HCPT 联用，以
        和低免疫原性，可增加药物在4T1乳腺癌模型小鼠的肿                          产生协同抗肿瘤效应，增加10-HCPT的抗肿瘤活性。Qi
        瘤部位的蓄积，且可通过阻断高迁移率族蛋白 B1-Toll                       等  [49] 采用高压匀质法制备了一种共递送 10-HCPT 和
        样受体 4（HMGB1-TLR4）轴，显著地抑制了乳腺癌的肺                     BER的脂质微球（LM），用于协同治疗肝癌。结果显示，


        中国药房    2021年第32卷第17期                                             China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 17  ·2173 ·
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