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表5 托珠单抗ADE信号强度排序前50位的PT                         数，其原因主要是突发新型冠状病毒肺炎疫情造成托珠
        Tab 5 PT sequence of top 50 in the list of the ADE sig-  单抗临床需求快速增长，故临床和公众对该药的安全性
               nal intensity for tocilizumab               更为关注。ADE 的报告国家中，美国、加拿大报告数占
                            ROR的                   ROR的    比较高（分别为 70.15％、15.95％），可能与白种人 RA 发
        序号     PT      报告数       序号    PT     报告数
                           95％CI下限                95％CI下限  病率较其他人种更高有关 ，但目前尚未有直接的证据
                                                                                  [22]
         1 残疾评估量表分数增加 ＊  191  319.31  26 白介素水平升高  16  16.13
         2 残疾评估量表分数降低 ＊  8   89.01  27 粪便寄生虫检测阳性 ＊  5  16.04  表明 RA 发病率与种族的关系，其关联性有待进一步研
         3 舒张压异常       243   87.48  28 血铁异常 ＊   74  15.89  究。此外，我国尚未建立ADE数据库，缺乏相应的研究
         4 收缩压异常       206   67.18  29 检查异常     53  15.75  数据，故借助FAERS为我国患者合理使用托珠单抗提供
         5 先天性恶性肿瘤       4   54.14  30 C反应蛋白异常  331  15.53
         6 凝血因子浓度降低 ＊  5   49.61  31 骨质糜烂    194  15.33  客观资料，可有助于降低用药风险。消费者和医师为主
         7 被截获的产品储存错误 ＊  191  36.72  32 肿胀关节计数减少  14  14.84  要 上 报 人 群 ，其 上 报 的 报 告 数 分 别 占 报 告 总 数 的
         8 食管活检 ＊        6   35.07  33 老年性耳聋 ＊  34  14.62
         9 绞窄性裂孔疝 ＊      6   32.23  34 踝关节成形术   20  14.31  31.35％、24.94％。可见，通过临床工作者和患者上报
        10 幽门痉挛 ＊        5   27.52  35 关节松弛     27  14.18  ADE 是药物上市后 ADE 监测的主要形式之一，其监测
        11 斯蒂尔病          8   22.13  36 乳房囊肿切除 ＊  9  14.15  范围较广，并有助于提高数据的可利用性 。
                                                                                              [23]
        12 舒张压降低 ＊     477   21.26  37 青少年特发性关节炎  132  14.06
        13 人抗嵌合体抗体阳性    52   20.64  38 前列腺肿块 ＊  10  13.94  3.2 托珠单抗的ADE信号
        14 风疹           11   20.38  39 鼻窦穿孔 ＊   4  13.90   3.2.1 ADE 信号累及的系统器官             本研究经过 ROR、
        15 红细胞沉降率异常    247   20.26  40 风湿热 ＊    32  13.15
        16 类风湿因子阳性     191   19.21  41 抗环瓜氨酸肽抗体  7  13.13  PRR 和 MHRA 法分析发现，托珠单抗较强的 ADE 信号
        17 喉囊肿 ＊         3   18.48  42 身高低于正常 ＊  57  12.76  是各种肌肉骨骼、结缔组织疾病和全身性疾病及给药部
        18 类风湿因子阴性      27   18.37  43 卵巢纤维瘤    6  12.69   位各种反应，但由于该药主要适用于关节炎患者人群的
        19 阑尾肿瘤         10   18.06  44 非感染性鼻窦炎 ＊  8  12.65
        20 痛性肥胖症 ＊       5   17.90  45 输液相关反应  1 542  11.99  临床治疗，因此患者出现的骨骼肌肉疼痛肿胀、行动不
        21 舒张压升高       235   17.36  46 关节固定术    52  11.96  便等症状可能与病情本身相关，暂无法判断相关ADE是
        22 抗环瓜氨酸肽抗体阳性  100   17.30  47 浸润麻醉 ＊   5  11.75   否是由药品直接产生的 。此外，托珠单抗作为生物制
                                                                                [24]
        23 天疱疮         249   16.66  48 类风湿性血管炎  12  11.40
        24 滑膜炎         852   16.51  49 关节内游离体   17  10.92  剂，其免疫原性是其主要的安全性问题之一，可能会引
        25 装置材料混浊 ＊      6   16.34  50 低补体血症 ＊  6  10.66
                                                           发患者免疫反应、皮肤反应等，若患者出现上述几方面
           注：“＊”表示对应ADE未列入托珠单抗的药品说明书中
                                                           的损害时，临床应优先考虑与托珠单抗有关并提高警
           Note：“＊”means that the corresponding ADE was not included in
                                                           惕 。同时，ADE 信号较强的还有各类实验室检查异
                                                              [25]
        the drug instructions of tocilizumab
                                                           常、胃肠系统疾病，其中包括血压升高、胆固醇升高、肝
        3 讨论
                                                           功能异常、血常规异常、胃肠穿孔等，与药品说明书中托
            本研究所得到的托珠单抗 ADE 信号与已知的安全
                                                           珠单抗常见的ADE一致，提示临床医务工作者应对使用
        性信息基本一致 ，其 ADE 主要集中于感染、用药部位
                      [17]
                                                           托珠单抗治疗的患者进行定期监测，一旦出现相关ADE
        反应、实验室检查异常和胃肠道、呼吸、皮肤疾病等方
                                                           时应及时予以干预。另外，生物制剂相关的免疫反应还
        面，包括带状疱疹、外周肿胀、胃炎、血压异常、间质性肺
        疾病、皮肤溃疡等。这些ADE与药品说明书收录基本相                          包括全身炎症反应、感染及侵染类疾病，上述疾病也是
        同，也与一些文献分析、临床研究的结果相似                   [18－19] ，证明  托珠单抗较强的安全信号之一。有研究显示，接受托珠
        了本研究方法的可行性及结果的可靠性。                                 单抗治疗的患者会发生因细菌、侵袭性真菌、病毒等病
                                                                                                     [26]
        3.1 托珠单抗致ADE发生的人群特点                                原体引起的严重感染，且严重感染的发生率较高 。因
            本研究共纳入托珠单抗导致的ADE报告71 301份，                     此，若患者合并有高龄、多种基础疾病、免疫力低下等使
                                                                                                  [27]
        共涉及26 674例患者。在报告中，女性发生ADE的例数                       感染风险加剧的因素时，临床应慎用托珠单抗 。
        远远多于男性，男女比例为 1 ∶ 3.87。有文献报道，性别                     3.2.2  新的 ADE 信号     本研究发现了未列入托珠单抗
        在RA发病率上有极显著差异，女性发病率高于男性（约                          药品说明书的ADE信号共33种。其中，在ADE发生频
        高出 3 倍） 。因此，女性使用托珠单抗治疗的机会增                         次排序前50位的PT中新的ADE信号有11种（33.33％，
                 [20]
        加，发生ADE的概率也就随之升高。在已知年龄的患者                          11/33），在信号强度排序前 50 位的 PT 中新的 ADE 信号
        中，各个年龄段都有ADE的发生，其中60～74岁人群占                        有22种（66.67％，22/33）。值得关注的是，实验室检查指
        比略高，且报告数也较大，可能与老年患者身体机能下                           标异常有13种（39.39％，13/33），主要包含血氧饱和度降
                                    [21]
        降和日常联合用药较多有所关联 。2015年第1季度至                         低、血压降低、体温降低、心率异常、身高低于正常、凝血
        2020年第2季度ADE报告数逐年递增，其中2020年仅2                      异常等，均是其药品说明书未提及的内容；同时，上述
        个季度的 ADE 报告数就多于 2015－2019 年的总报告                    ADE 信号较强，与托珠单抗的相关性亦较强，提示临床


        中国药房    2021年第32卷第15期                                             China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 15  ·1877 ·
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