Page 93 - 2021年15期
P. 93

白细胞介素 6（interleukin-6，IL-6）是一个多功能促             1.2 数据标准化
        炎细胞因子，与类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，                   本研究采用国际医学科学组织理事会国际医学用
        RA）的发生密切相关 。托珠单抗（tocilizumab）是全球                   语 词 典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，
                          [1]
        首个针对 IL-6 受体的人源化单克隆抗体，可通过抑制                        MedDRA）中药物不良反应术语集的首选系统器官分类
        IL-6受体的活性来阻断IL-6通路的信号转导，从而减轻                       （system organ class，SOC）和首选术语（preferred term，
        患者的全身炎症，最终降低其疾病活动度，缓解相关症                           PT）对 ADE 进行分类和描述；使用 MedDRA 23.0 软件
                       [2]
        状并保护其关节 。自 2008 年起，托珠单抗陆续在日                        进行 PT、高位语（high level term，HLT）、高位组语（high
        本、美国和欧洲各国获批上市，并于 2013 年首次获得国                       level group term，HLGT）、SOC编码及中英文映射。
        家食品药品监督管理总局批准在我国上市，用于治疗                            1.3 数据挖掘方法
        RA。2016 年，托珠单抗以豁免Ⅲ期临床试验的形式获                            目前，国内外用于药品ADE信号检测的数据挖掘方
        批新适应证，成为我国首个获批用于全身型幼年特发性                           法主要是比例失衡法 。该法的原理是比较目标药物-
                                                                              [7]
                        [3]
        关节炎的生物制剂 。                                         事件的出现频率与背景频率的差异，即在1个包含所有
            2020 年 3 月，国家卫生健康委发布《新型冠状病毒                    药物事件报告的数据库中，当目标药物-事件组合的出
        肺炎诊疗方案（试行第7版）》，新增托珠单抗作为免疫治                         现频率明显高于整个数据库的背景频率，并且达到了设
        疗药物，用于双肺广泛病变及重型且实验室检查示IL-6                         定的阈值，就认为产生了1个信号 。
                                                                                        [8]
        水平升高的患者 。此次新增适应证的应用使托珠单抗                               本研究同时应用 ROR、PRR 和 MHRA 法进行信号
                      [4]
        临床用量倍增，也使其成为了相关临床研究的热点之                            挖掘  [9－11] 。3种方法均基于四格表（表1），通过比较目标
        一 。但针对该药新增适应证的相关临床研究才刚启                            药物（托珠单抗）的ADE报告数和其他所有药物的ADE
          [5]
        动，前期临床研究数据十分有限，且目前尚未见基于相                           报告数（背景数据）来判断是否“失衡”，以此挖掘潜在的
        关数据库进行不良事件（adverse drug events，ADE）信号              ADE信号 ；同时，3种方法联用可以降低假阳性和假阴
                                                                    [12]
        挖掘的研究。因此，为了提高ADE信号的检出能力，减                          性信号的数量，提高结果的可靠性 。
                                                                                        [13]
        少数据选择带来的偏倚，本文主要利用比例失衡法
                                                                  表1    ROR、PRR和MHRA法的四格表
       （measures of disproportionality）中常用的 3 种方法[报告
                                                           Tab 1 Four grid table of ROR，PRR and MHRA
        比值比法（reporting odds ratio，ROR）、比例报告比值法
                                                                   methods
       （proportional reporting ratio，PRR）和英国药品及保健品
                                                            药品种类      目标ADE报告数        其他ADE报告数       合计
        管 理 局（Medicines and Healthcare Products Regulatory  目标药物          a              b           a+b
        Agency，MHRA）的综合标准法（以下简称“MHRA法”）]，                   其他药物          c              d           c+d
                                                            合计           a+c             b+d        a+b+c+d
        对美国 FDA 不良事件报告系统（FDA adverse events re-
        porting system，FAERS）收集的托珠单抗相关数据进行                 1.4  数据的计算与筛选
        挖掘和筛选，分析托珠单抗可疑的ADE信号，以期为该                              对上述标准化后的术语进行统计，筛选出报告数大
        药的临床安全合理应用提供参考。                                    于 3 例的数据。根据上述四格表（表 1），计算出对应的
                                                                           2
        1 资料与方法                                            ROR 值、PRR 值、χ 值和相应的 95％置信区间（CI）下限
        1.1  数据来源                                          并统计信号数，排除不满足阈值要求的报告。其中，
            本 研 究 所 用 数 据 库 为 FAERS（https：//fis.fda.gov/   ROR值的95％CI下限越大，信号就越强，说明目标药物
        extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html）。      与目标 ADE 之间的联系就越强              [14 － 15] 。ROR、PRR 和
                                                                                    [16]
        FAERS 的数据来源为自发呈报系统（spontaneous repor-              MHRA法的计算公式及阈值 见表2。
        ting system，SRS），即由报告者（卫生健康从业人员或患                  2 结果
                             [6]
        者）自发报告的ADE信息 。收集FAERS数据库中2015                      2.1 ADE报告的基本信息
        年第1季度至2020年第2季度共22个季度的相关数据，                            2015－2020 年共 22 个季度的 ADE 背景信号共有
        提取患者基本信息、药品使用信息、ADE、预后情况、报                         24 359 117个，从中筛选出“drug name”项为“托珠单抗”
        告来源、日期和报告国家/地区等信息。笔者以美国                            且为首要怀疑药物的报告共 163 718 份，涉及 ADE 种类
        FDA 官网批准和维基百科上所有关于托珠单抗的商品                          共 3 953 种、患者共 26 674 例。在 26 674 例患者的报告
        名及通用名为关键词，从FAERS数据库下载对应季度的                         中，女性所占比例（73.69％）高于男性（19.04％），年龄主
        美国信息互换标准代码（American standard code for in-          要集中于 60～74 岁（21.19％）；2015－2020 年 ADE 报告
        formation interchange，ASCII）数据包，导入MySQL5.7数        分别涉及1 443、3 264、5 195、5 247、5 442、6 083例患者，
        据库，经过核对个人信息记录（demo）去重，筛选“drug                      呈逐年递增的趋势。在 163 718 份 ADE 报告中，报告数
        name”项符合“托珠单抗”的ADE。                                据前5位的国家分别是美国、加拿大、日本、澳大利亚、巴


        中国药房    2021年第32卷第15期                                             China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 15  ·1875 ·
   88   89   90   91   92   93   94   95   96   97   98