Page 39 - 《中国药房》2021年10期

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系统，能够保护神经元、改善学习记忆功能 。本课题 的升高，其特异性结合受体 TrkB 蛋白的表达得以补偿
组前期研究发现，灌服远志乙醇提取物后，大鼠脑脊液 性升高，表明芥子酸可以通过上调 TrkB 蛋白的表达而
成分中可检测到芥子酸，且远志中寡糖酯和远志皂苷的 拮抗Aβ1-42诱导的细胞损伤。
部分成分（如西伯利亚远志糖 A1、西伯利亚远志糖 A6、 BDNF 与 TrkB 结合可进一步活化细胞内丝裂原活
远志糖苷B、3，6′-二芥子酰基蔗糖、黄花远志素A等）均 化蛋白激酶（MAPK）/ERK1/2及PI3K/Akt等下游信号通
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含有芥子酸残基或其前体代谢产物（相关内容待另文发 路，调控神经递质的合成和释放 。其中，ERK 是学习
表），提示远志中含有或经代谢可产生芥子酸，其可能是 和记忆形成信号转导通路中重要的信号分子，主要在神
远志保护神经元、改善学习记忆功能的重要成分之一。 经元、胶质细胞中表达，激活ERK信号通路后，经三级级
本实验通过Aβ 1-42诱导PC12细胞损伤，显微镜下可见损 联反应进一步激活RSK，使得环磷腺苷效应元件结合蛋
伤细胞突触变短，细胞连接较松，胞质较暗淡，胞浆中有 白磷酸化，对神经细胞增殖与分化、细胞形态维持产生
较多颗粒，细胞存活率显著降低；但经 100 μmol/L 的芥 重要作用 [27－29] 。相关研究证实，ERK 通路被抑制后，神
子酸干预后，PC12细胞损伤明显得到抑制，突触明显长 经细胞活性也会下降，神经功能损伤会随之加重，提示
于模型组，细胞密集且光圈明显，细胞存活率也显著升 ERK 信号通路的激活与神经保护有关 。本研究结果
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高。由此说明，Aβ1-42可抑制细胞生长，降低细胞活性，影 显示，Aβ 1-42 使 p-ERK1/2 蛋白的相对表达量及 p-ERK/
响其正常形态；而芥子酸能明显抑制 Aβ 1-42诱导的细胞 ERK 比值均显著降低；使用高剂量芥子酸干预后，
损伤，改善受损细胞的形态，增强细胞活性，提示芥子酸 p-ERK1/2蛋白的相对表达量和p-ERK/ERK比值均显著
具有保护 PC12 细胞、拮抗 Aβ 1-42诱导 PC12 细胞损伤的 升高，说明Aβ1-42干扰了细胞外信号转导通路。此外，模型
作用。 组细胞中 ERK1/2 蛋白的相对表达量不变，但 p-ERK1/2
BDNF存在于大脑皮层、海马等部位，主要参与合成 蛋白的相对表达量却明显降低；而芥子酸可通过促进磷
突触蛋白、促进突触连接，可增强突触可塑性、提高突触 酸化 ERK1/2 蛋白表达激活 ERK 信号通路，进而调控上
传递效率、促进神经元发育、修复神经元损伤，对神经元 游 BDNF/TrkB 信号通路，促进 BDNF 及其受体 TrkB 的
的存活、分化等发挥重要作用，亦可改善患者的学习记 表达，从而拮抗神经细胞的损伤、提高神经细胞活性。
忆障碍 [17－18] 。近年来研究发现，BDNF/TrkB信号通路的 综上所述，芥子酸可改善Aβ 1-42诱导的PC12细胞损
功能障碍可导致 AD 的发生，同时发现 AD 模型大鼠脑 伤，其作用机制可能与激活 BDNF/TrkB/ERK 信号通路
内BDNF水平下降；BDNF亦可以调节Aβ在大脑中的沉 有关。本研究可为芥子酸作为新的神经元保护剂提供
积，减少 Aβ导致的大鼠神经元损伤 [19－20] 。本研究发现， 相关分子生物学依据，但其具体的作用靶点仍有待后续
Aβ1-42可抑制PC12细胞中BDNF蛋白水平及其mRNA的 进一步研究。
相对表达量；芥子酸可改善 Aβ 1-42 导致的 PC12 细胞 参考文献
BDNF蛋白水平及其mRNA相对表达量的降低，表明芥 [ 1 ] ROYCHAUDHURI R，YANG M F，HOSHI M M，et al.
子酸可通过提高 BDNF 水平来降低 Aβ 1-42的细胞毒性从 Amyloid beta-proteinassembly and Alzheimer disease[J].
而起到保护细胞的作用。 J Biol Chem，2009，284（8）：749-753.
目前研究认为，BDNF 发挥保护神经细胞的作用机 [ 2 ] FINDEIS M A. The role of amyloid beta peptide 42 in Alz-
制可能是其与神经细胞表面特异性 TrkB 受体相结合， heimer’s disease[J]. Pharmacol Ther，2007，116（2）：266-
刺激细胞内信号转导，并启动相关生物学反应，对神经 286.
元的存活、分化、增殖及突出可塑性起到关键作用 。 [ 3 ] CORREIA S C，RESENDE R，MOREIRA P I，et al. Al-
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研究指出，BDNF/TrkB 信号通路的异常可引起认知障 zheimer’s disease-related misfolded proteins and dysfunc-
tional organelles on autophagy menu[J]. DNA Cell Bio，
碍，多奈哌齐可通过激活该信号通路改善 AD 模型大鼠
2015，34（4）：261-273.
的认知功能下降；此外，TrkB 信号通路还能够抑制中间
[ 4 ] BDLOCK R，TOUCHON J，BERGMAN H. Rivastigmine
神经元内皮质抑制素的基因表达 [22－24] 。药理学研究发
and donepezil treatment in moderate to moderately-se-
现，向大鼠海马组织注射 Aβ 1-42建立 AD 模型后，海马中
vere [J]. Curr Med Res Opin，2005，8（21）：1317-1327.
Aβ 1-42含量明显增加，TrkB蛋白表达明显降低，海马神经
[ 5 ] 罗勤.治疗阿尔茨海默症新药：甘露特钠GV-971[J].健康
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元受损、调亡 。本研究发现，Aβ 1-42可导致 PC12 细胞
生活，2020（1）：48-49.
TrkB蛋白表达降低，推测可能是由于细胞中BDNF蛋白 [ 6 ] ALEXANDER T，KAI M，NILS T，et al. A novelintegra-
表达下降，引起其结合性受体TrkB蛋白表达受到抑制， ted downstream processing approach to recover sinapic
Aβ1-42的细胞毒性效应引起了失偿反应；而经芥子酸干预 acid，phytic acid and proteins from rapeseed meal[J].
后，TrkB 蛋白表达明显升高，说明随着 BDNF 蛋白水平 Chem Technol Biotechnol，2015，90（11）：1999-2006.

中国药房 2021年第32卷第10期 China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 10 ·1185 ·