Page 22 - 《中国药房》2021年10期
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性单臂试验提供历史对照。例如，2017 年，基于部分体                         响，有学者进行了一项观察性多中心研究，纳入美国 25
        外生命支持组织（ELSO）登记系统中的数据所产生的                           个癫痫中心接受抗癫痫药物单一疗法（卡马西平、拉莫
        RWE，美国 FDA 批准了德国 Berlin Heart 公司的儿科心                三嗪、苯妥英钠或丙戊酸盐）的 305 名母亲和 311 名儿
        室辅助器械EXCOR ，为儿科患者的心脏移植提供机械                          童，评估结果表明，子宫中丙戊酸盐的暴露与儿童6岁时
                          ®
                 [44]
        循环支持 。该研究将已有的真实世界登记数据作为                             智商下降有关，而卡马西平、拉莫三嗪或苯妥英暴露与
                                                                               [51]
        历史对照组，通过对接受EXCOR 治疗的儿科患者存活                          否则与智商下降无关 。另外，长期随访获得的 RWD
                                     ®
        率与历史对照组的儿科患者存活率进行比较，证明了                             可以有效地评估慢性疾病儿科患者的长期安全性。例
        EXCOR 的有效性 。                                        如，瑞典癌症登记系统能够追踪50年来在儿童期接受过
                        [44]
               ®
        4.3 用于支持扩大现有药物的适应证范围                                炎症性肠病治疗的患者的癌症结局，发现在儿童期患有
            截至2020年4月，美国FDA批准了854项新的儿科                      炎症性肠病会增加其成年时期患胃肠道癌症和淋巴癌
        药物标签变更申请，其中 792 项基于新的儿科研究 。                         的风险 。
                                                                  [52]
                                                     [45]
        但仍有更多药品在缺少有效性或安全性信息的情况下，                            5 RWE应用于儿科医药产品研发过程中的障碍
        以标签外用途应用于儿科人群，因此必须为这些标签外                                近年来，我国药监部门出台了多项儿科用药相关的
        用药行为提供安全性和有效性的证据。除传统临床试                             政策文件和指导原则，如《关于保障儿童用药的若干意
        验之外，ICH E11（R1）中提到可利用外推法及建模模拟                       见》《临床急需儿童用药申请优先审评审批品种评定的
        来支持儿科药物研发。外推法是指当儿科和成人群体                             基本原则》《儿科人群药物临床试验技术指导原则》等，
        的疾病病程和药物作用特征足够相似时，可允许将成人                            鼓励和指导制药企业研发儿科医药产品。随着 RCT 以
        有效性数据外推到儿科患者；满足这一前提后，还需要                            外的其他数据源的增加，利用 RWE 提高结局评价的有
        提交药动学数据和儿科用药安全性信息，以支持外                              效性和准确性已经成为全世界共同关注的话题。2020
          [46]
        推 。但由于儿科临床试验中暴露于药物的儿童数量                             年8月，国家药品监督管理局药审中心发布了《真实世界
        非常少，加之严格的纳入/排除标准，通过外推法和建模                           研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试
        模拟获得的儿科给药方案能否在常规医疗实践中达到                             行）》，旨在结合我国儿科医药产品研发及药品注册中的
                                                [47]
        预期的风险-获益平衡仍存在一定的不确定性 。RWD                           实际需要，帮助企业或研发机构更好地理解 RWE 在儿
        中包括了常规医疗实践中暴露于某一产品的儿科患者                             科医药产品研发中的应用。但在RWE应用于儿科医药
        信息，最大程度上避免了样本选择偏倚，因此可以更准                            产品研发的实际过程中仍存在诸多障碍。
        确地外推到目标人群，体现出临床环境中分析数据所具                            5.1  RWD来源与访问受限
                    [48]
        有的潜在优势 。2016年，美国心脏协会利用PTN的电                             尽管目前 RWD 在美国和欧洲的应用最为普遍，许
        子健康数据库进行了心脏手术后儿科人群应用芬太尼                             多国家都拥有各自的数据库，但不同地区收集 RWD 的
        的药动学分析，在23个月内收集了130名心脏术后患儿                          方式和标准存在很大差异，因此存在数据碎片化、数据
        的 1 321 个残留血浆样本，进一步证实了芬太尼与患儿                        在跨系统分析时易丢失等问题，严重影响了 RWD 的数
                                                                  [53]
        体质量之间的非线性关系。截至 2018 年 12 月 20 日，该                   据质量 。由于儿童在出生前就可能受到母体内药物
        数据库收集了 913 名儿童的 7 086 个血浆样本，检测了                     暴露的影响，随着其各个阶段生长发育、认知发展、内分
        16种常用镇静剂和镇痛药的血药浓度，为后续相关治疗                           泌功能和药物代谢特征的快速变化，同一儿童的资料可
        方案的安全性研究提供了数据支持 。                                   能会在不同的时间点被纳入至不同的数据系统中，因此
                                      [49]
        4.4 用于上市后安全性监测/药物警戒                                 实现各数据库的相互链接对于监管机构来说依然是一
                                                                  [54]
            以目前的技术手段和临床实际情况，科学评估儿科                          个挑战 。另外，由于患者、医务人员、政府及社会公众
        群体使用医药产品后的安全性尚存在重大挑战。从胎                             尚未对 RWD 的潜在获益有深刻的认识，对大型数据集
        儿在母体子宫内暴露于药物开始，研究者就需要进行长                            的访问涉及的相关隐私问题及RWE的结果分析差异也
                                                                                      [55]
        期随访以观察医药产品对儿童生长发育各个阶段的影                             限制了现有数据的收集和共享 。
        响。显然，传统的临床试验方法在长期收集儿科患者安                            5.2 RWE标准化分析方法欠缺
        全性数据时可能存在不符合伦理的情况或者花费的成                                 高质量的RWE需要专业的指南来指导相关人员采
        本过高，RWE可以通过多种方式填补传统临床研究与常                           用严谨且可行的方法进行收集、分析和报告，从而获得
                                 [50]
        规医疗实践之间的证据空白 。首先，RWE可以使人们                           RWD。虽然 RWE 具有巨大的潜在价值，但目前尚缺乏
        更加深入地了解子宫内暴露药物对儿童的长期影响。                             标准化的开发方法，这在一定程度上限制了 RWE 的应
        例如，为评估常用癫痫药对6岁以下儿童认知结局的影                            用。对于RWE来说，分析质量、方法透明度以及结果偏


        ·1168 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 10                                 中国药房    2021年第32卷第10期
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