Page 135 - 《中国药房》2021年第9期
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能调控NF-κB信号通路，并可有效抑制肾组织中多种免                         体 1（CXCL-1）的表达水平，并抑制 NF-κB（p65）和磷酸
        疫球蛋白（如 IgG、IgA、IgM）及补体（如 C3、C1q）的沉                 化 p38 MAPK 的表达，且呈剂量依赖性；其作用机制可
                    [29]
        积。杜成成等 建立了AIA和胶原诱导性关节炎（CIA）                        能是通过MAPK/NF-κB信号通路，来抑制角质形成细胞
        大鼠模型，给予DHA 30 mg/（kg·d）干预；另外，体外培养                  的过度增殖及其所分泌的细胞因子。
        RAW264.7巨噬细胞系，分别给予不同浓度（0.5、1、2、4、                  2.2 ERK信号通路
        8 μmol/L）DHA 处理。结果显示，DHA 能够使 AIA/CIA                   ERK 级联可被多种细胞外因子激活（如生长因子、
                                                                                                        [35]
        模型大鼠的足肿胀度减轻，降低AIA模型大鼠脾脏指数                          激素和细胞应激），以诱导增殖和分化等细胞过程 。
                                                                 [36]
        和胸腺指数以及血清中IL-6 水平，并降低关节炎评分指                        欧利等 使用甲型流感病毒吸附BEAS-2B细胞，分别加
        数；此外，DHA 能抑制 RAW264.7 细胞活力以及 NF-κB                 入低、中、高浓度（12.5、25、50 μmol/L）的 DHA，观察
        p65 向细胞核内转位，其抗炎机制可能与 NF-κB 信号通                     TNF-α、IL-6 的 mRNA 和蛋白以及磷酸化细胞外调节磷
        路有关。                                               酸化蛋白激酶（p-ERK）蛋白表达水平的变化。结果显
            蛋白激酶 B（Akt）能调控下游信号分子 NF-κB 的活                  示，DHA 可通过 ERK 信号通路抑制 TNF-α、IL-6 mRNA
        性，研究发现，NF-κB表达的增强是通过活化后的Akt调                       和 TNF-α、IL-6、p-ERK 蛋白的表达，并呈剂量依赖性。
                                           [31]
                               [30]
        控多种转录因子来实现的 。许赤多等 对 DHA 诱导                         Wei 等 研究了 DHA 对卵清蛋白（OVA）诱导的哮喘模
                                                                 [37]
        人类风湿关节炎（RA）滑膜细胞凋亡的信号机制进行研                          型小鼠体内炎症介质的调节作用，并以30 mg/kg 剂量的
        究，通过培养RA患者膝关节滑膜组织中关节滑膜细胞，                          DHA 对小鼠灌胃给药，通过Western blot分析表明DHA
        并加入不同浓度（2.5、5、10 μmol/L）的 DHA 进行处理。                能抑制p38 MAPK和ERK的激活。该研究还表明，DHA
        经流式细胞仪检测细胞凋亡、Western blot法半定量分析                    可通过抑制p38 MAPK和ERK途径来减轻OVA诱导的
        Akt 活化以及电泳迁移率变动法检测 NF-κB 活性后，发                     哮喘，提示DHA对过敏性炎症可能有治疗作用。
        现 DHA 能抑制 NF-κB 活化以及 Akt 473 位丝氨酸磷酸                2.3  AMPK/SIRT1信号通路
        化，表明DHA 可通过Akt/NF-κB信号通路诱导RA滑膜                         腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是一种重要的能量传
        细胞凋亡，从而起到抗炎作用。                                     感器，可参与多种细胞代谢过程：可激活AMPK，表现为
            NF-κB是Toll样受体4（TLR4）信号通路中的下游信                  AMPK磷酸化；可抑制脂肪生成，促进脂肪酸β-氧化，进
        号分子之一，TLR4/NF-κB 信号通路的激活可通过控制                      而改善肝脏脂肪变性 。沉默信息调节因子 1（SIRT1）
                                                                              [38]
        多种细胞因子的表达在多种炎症疾病中发挥重要作                             是一种参与调节糖和脂代谢稳态的关键酶，具有调节细
                  [32]
                                                                             [38]
        用。覃万翔 等以 LPS 诱导 BV-2 小胶质细胞使其活化                     胞分化和凋亡等功能 。AMPK和SIRT1在生理和病理
        来构建神经炎症模型，并考察不同浓度（0.5、1、2、4                        环境中可相互调节，并在生理和病理环境中预防炎症的
        μmol/L）DHA 对 BV-2 细胞的作用。结果显示，DHA 能                 发生 。Zhao等 在IUGR仔猪的日粮中添加80 mg/kg
                                                               [39]
                                                                          [40]
        抑 制 活 化 的 BV-2 细 胞 中 iNOS、IL-1 β 、IL-6、TNF-α       DHA，与未添加 DHA 的体质量正常的仔猪比较，IUGR
        mRNA的表达，使促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α的释放以                  仔猪AMPK/SIRT1信号通路的相关基因表达活性增加，
        及TLR4蛋白和胞质内IκBα的表达减少，抑制NF-κB的                      且炎症因子 TNF-α、IL-1β、IL-6 相关基因表达受到抑
        入核；其作用机制可能是通过调控 TLR4/NF-κB 信号通                     制。赵永伟等        [41] 探究了在基础日粮中添加 80 mg/kg
        路从而抑制促炎因子的释放，进而发挥抗炎作用。                             DHA 对断奶仔猪肝脏炎症以及脂代谢的影响，结果显
            丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）与多种细胞外刺激                        示，LPS诱导的肝脏炎症模型断奶仔猪经DHA治疗后其
        诱导炎症的信号级联有关，其中包括产生刺激性介质；                           肝脏中TG、IL-1β、IL-6、TNF-α、游离脂肪酸（NEFA）水平
        MAPK 家族由 3 个主要部分组成，包括细胞外信号调节                       降低，脂肪酸合成酶（FAS）活力受到抑制，固醇调节元件
        激酶（ERK1/2 或 p42/p44）、c-Jun N 端激酶（JNK/SAPK）         结合蛋白1c（SREBP-1c）和乙酰辅酶A羧化酶β（ACCβ）
        和p38 MAPK 。活化的MAPK可结合和刺激其他激酶                       mRNA 表 达 增 加 ，而 肉 碱 棕 榈 酰 转 移 酶 1（CPT-1）、
                   [33]
        靶点，转移到细胞核内并激活促炎基因的转录，MAPK                          SIRT1、AMP 依赖的 AMPKα和硬脂酰辅酶 A 脱氢酶
                                                  [34]
        信号通路的下游部分之一即为NF-κB 。魏强等 研究                         （SCD）mRNA表达减少，表明DHA能通过AMPK/SIRT1
                                        [33]
        了低、高剂量组[25、50 mg/（kg·d）]DHA对银屑病样模型                 信号通路来减轻LPS诱导的肝脏炎症以及脂代谢异常。
        小鼠皮肤炎症反应的作用及其机制。结果显示，DHA对                          2.4 ROS-JNK1/2信号通路
        小鼠红斑、银屑和皮肤增厚产生了明显的抑制作用，并                               活性氧（ROS）是极端条件下的早期自噬诱导物，
        随剂量增大而加强；同时，DHA还能明显缩短钉状突起，                         JNK1/2是ROS的下游信号分子，ROS能通过抑制JNK1/2
                                                                                            [42]
                                                                                                       [42]
        减少炎症细胞的浸润。该研究还发现，DHA能降低小鼠                          的特异性磷酸酶来促进JNK1/2的活化 。Zhang等 构
        皮损组织中 IL-1β、IL-18、IL-6 以及 CXC 型趋化因子配               建了大鼠肝纤维化模型，分别给予剂量为 3.5、7、14 mg/

        中国药房    2021年第32卷第9期                                              China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 9  ·1149 ·
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