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kg 的 DHA 进行干预治疗，结果显示，DHA 能抑制大鼠                      清及支气管肺泡灌洗液中IL-10水平上升，TNF-α水平下
        的炎症反应，改善体内肝纤维化的炎性微环境，抑制炎                            降；肺泡巨噬细胞表型以重组人精氨酸酶1（Arg1）、IL-1
        症因子的产生和释放，保护肝脏免受 CCl4损伤，其强抗                         受体拮抗剂（IL-1ra）mRNA 的表达为主。该研究表明，
        炎作用可能有助于其发挥抗纤维化作用。该研究还发                             DHA可以减轻ALI炎症，调控巨噬细胞的极化可能是其
        现 ，DHA 在 大 鼠 肝 纤 维 化 中 的 抗 炎 作 用 是 通 过              作用机制。闫思超 构建              唑酮（OXA）和 2，4，6-三硝
                                                                             [51]
                                                  [43]
        ROS-JNK1/2 信号通路依赖性自噬实现。张自力 分离                       基苯磺酸（TNBX）诱导的小鼠 IBD 模型，以地塞米松磷
        原代肝星状细胞（HSC）进行体外培养，采用血小板源性                          酸钠给药剂量为 1 mg/（kg·d）注射作为阳性对照，考察
        生长因子-BB（PDGF-BB）刺激使其活化，然后给予不同                       不同剂量DHA[4、8、16 mg/（kg·d）]对其的影响。结果表
        浓度（5、10、20 μmol/L）的 DHA 进行处理。结果显示，                  明，DHA能减少模型小鼠结肠组织淋巴细胞的浸润，缩
                                                                                               +
        DHA 能抑制活化型 HSC 的合成以及炎症因子 NF-κB、                     小结肠组织纤维化的面积，并调节 CD4 T 细胞亚群平
                                                                                                        [52]
        TNF-α、炎性小体 NLRP3、IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8 等的释           衡，从而缓解OXA和TNBX诱导的肠炎。Zhang等 研
        放，该过程可能是通过调控ROS-JNK1/2信号通路，促进                       究发现，弓形虫感染后小鼠血清中IL-17A、TNF-α、IL-22
        HSC的自噬，从而实现抗炎作用。                                    和 IL-5 水平显著升高，经 DHA 干预后可抑制上述细胞
        2.5 mTOR/S6K1信号通路                                   因子的表达，表明DHA可有效调节免疫反应，防止炎症
            哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）能调节核糖体                         反应的发生。该研究还发现，DHA可促进疟原虫感染时
                                                                        +
        S6 激酶（如 S6K1、S6K2）和真核起始因子 4E（eIF4E）的                小鼠脾脏CD8 T细胞的生成，增加小鼠脾脏和循环中的
        活性，其中，mTOR/S6K1是一种重要的细胞生长协调通                        自然杀伤细胞和自然杀伤 T 细胞以及炎性细胞因子分
        路，在哺乳动物体内起着自噬负调控的作用 。Xi等 研                          泌，通过促进健康和感染小鼠的细胞免疫即CD8 T细胞
                                                                                                     +
                                             [44]
                                                    [45]
        究发现，采用DHA（0～15 μmol/L）处理IgA肾病（IgAN）                 和Th细胞的增殖并且抑制B细胞反应来调节宿主的免
        人系膜细胞，可显著抑制细胞增殖，下调mTOR/S6K1信                        疫应答，多途径发挥抗炎作用。
        号通路的磷酸化水平，并增加自噬相关蛋白 LC3B 的表                         4 其他
                                                                     [53]
        达，提示DHA在IgAN中具有抗炎和自噬促进作用。                               Xu 等 基于法尼醇 X 受体（FXR）作为治疗酒精性
        2.6  PI3K/Akt信号通路                                   肝病（ALD）的潜在靶点，探究了 DHA 对 ALD 的影响及
            磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt 信号通路可被多种                   其作用机制。该研究通过构建酒精性肝损伤大鼠模型，
        细胞刺激或毒性损伤激活，调节细胞的转录、翻译、增                            采用 7 mg/kg 的 DHA 腹腔注射，并分别联合谷甾酮（10
        殖、生长和存活等基本功能；PI3K 催化细胞膜上磷脂酰                         mg/kg）和奥苯甲酸（30 mg/kg）进行治疗。结果表明，
        肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3）的生成，继而由PIP3充当第二                   DHA 能抑制酒精性肝损伤大鼠肝脏 FXR 的表达和活
        信使，帮助激活Akt；Akt一旦激活，就可以通过磷酸化参                        性，降低其谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性
        与凋亡、蛋白质合成、代谢等来控制关键细胞过程 。                            磷酸酶（ALP）和乳酸脱氢酶（LD）的表达，起到了改善肝
                                                     [46]
              [47]
        Gao 等 以 LPS 诱导构建了神经炎症小鼠模型，发现经                       损伤以及抑制炎症基因表达和炎症细胞浸润的作用。
        DHA（40 mg/kg）干预后的模型小鼠比 LPS 组小鼠在行                    5 结语
        为学上有所改善，其胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、IL-1β、                          青蒿素及其衍生物是防治疟疾最重要和最有影响
        IL-6、磷酸化 PI3K（p-PI3K）/PI3K、TNF 和磷酸化蛋白激              力的一类药物，是中医药献给世界的一份“礼物” 。
                                                                                                         [54]
        酶B（p-Akt）/Akt的表达水平均降低。该研究表明，DHA                     DHA作为青蒿素重要的衍生物之一，其良好的抗疟作用
        能够使成年小鼠的PI3K/Akt信号通路失活，防止LPS致                       已在临床上得到充分体现；此外，对于DHA其他的药理
        海马组织损伤（例如神经炎症介导的神经退行性疾病）。                           作用的研究，如抗肿瘤、抗炎、抗纤维化、抗红斑狼疮等
        3 DHA对免疫细胞的调节作用                                     已成为当今热点。研究表明，DHA能对多种炎症有治疗
                                                                     [7]
            免疫细胞包括淋巴细胞、单核/巨噬细胞、树突状细                         作用，如肺 、肝 和肾 相关炎症以及关节炎 、神经炎
                                                                                                   [10]
                                                                         [41]
                                                                               [9]
        胞、肥大细胞、粒细胞等，其通过释放细胞因子并对其作                           症 等。本文通过归纳大量研究认为，DHA能够通过不
                                                              [47]
        出反应来相互交流；细胞因子作用于其他细胞，产生对                            同的信号通路调节炎症因子的水平来起到抗炎作用，如
        外来入侵的免疫反应          [48－49] 。张杨等 使用大肠埃希菌             ERK 信号通路、NF-κB 信号通路、AMPK/STRT1 信号通
                                        [50]
        （E-coli）诱导构建了ALI大鼠模型，治疗组大鼠采用低、                      路 、ROS-JNK1/2 信 号 通 路 、mTOR/S6K1 信 号 通 路 、
        中、高剂量（5、15、25 mg/kg）的 DHA 灌胃给药。结果显                  PI3K/Akt信号通路等。虽然目前对DHA抗炎作用机制
        示，E-coli 组大鼠巨噬细胞的极化以 M1型为主，而治疗                      的研究达到了细胞水平，但有一些抗炎的作用机制尚不
        组大鼠巨噬细胞的极化发生逆转——以 M2型为主；血                           明确，仍停留在基础性研究阶段，尚未进行大量的临床


        ·1150 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 9                                   中国药房    2021年第32卷第9期
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